腸道菌群代謝物在心血管疾病中的作用

田苗苗，曹 豐，聶勇戰

腸道菌群代謝物在心血管疾病中的作用

田苗苗，曹 豐，聶勇戰

腸道菌群在人體疾病的發生發展中具有重要作用。腸道菌群代謝宿主攝入飲食形成的代謝產物，穿透腸上皮屏障或以其他方式進入體循環，進而激活一系列信號通路影響宿主生理過程。腸道菌群代謝物多種多樣，各種代謝物如何進入體循環影響心血管系統及其在心血管疾病中發揮作用的分子機制，目前已有大量研究報道。本文就幾種常見腸道菌群代謝物在高血壓、動脈粥樣硬化及心力衰竭等心血管疾病中的作用和分子機制進行綜述，為心血管疾病的治療提供新的方向。

腸道菌群；代謝物；心血管疾病

自從人類發現腸道中微生物的存在以來，腸道菌群在人體生理過程中的作用得到廣泛研究。腸道菌群作用于宿主的方式多種多樣，其代謝物對宿主健康也有顯著影響。不同代謝物的作用使宿主對致病因素的易感性發生變化，并且對多種疾病的病理進程產生影響。在心血管疾病中，膽汁酸（bile acids, BAs）等一系列代謝物在疾病發生發展中的重要作用引起人們關注，也為心血管疾病的治療提供新方向，本文對幾種常見腸道菌群代謝物在心血管疾病中的作用和機制進行綜述。

1 腸道菌群和腸道菌群代謝物

人體腸道菌群由腸道內的上千種細菌組成，主要分為益生菌、中性菌和病原菌3類，通過對環境的適應，其數量和種類達到一種動態平衡的狀態。這些微生物在腸道內形成一道屏障，阻止有害物質進入體循環而破壞體內代謝平衡[1]。然而，外界或代謝紊亂刺激可能破壞腸內皮屏障進而增加宿主對疾病的易感性。有研究表明，腸道菌群在人體健康以及心血管疾病、消化道疾病和泌尿系統疾病等在內的眾多疾病中具有重要作用[2]。

人體腸道菌群可產生大量代謝物質。益生菌中，雙歧桿菌、乳酸桿菌和一些其他革蘭陽性球菌可以利用攝入飲食中纖維等營養，代謝產生豐富的維生素和多種氨基酸，使食物中的營養易于被人體吸收，在疾病預防、提高免疫力和抗病能力等方面都有積極作用[3]。其中，酪酸梭狀菌可利用食物中淀粉等物質產生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs），促進其他益生菌生長的同時抑制有害菌生長，維持人體腸道菌群平衡[4]。而在中性菌和病原菌中，大腸桿菌、沙門氏菌和志賀氏菌等在人體腸道內通過代謝產生大量內毒素和有害氣體，破壞腸道內穩態，改變腸內皮屏障通透性，使細菌進入體循環形成系統炎癥進而影響人體健康[3]。

腸道菌群可以通過產生具有生物活性的代謝產物對宿主的生物過程和遠端器官產生影響[5-7]，其中產生的脂多糖和肽聚糖等微生物的部分結構可以與宿主黏膜表面細胞相互作用，參與受體識別，刺激和建造宿主免疫系統[8]。一部分蛋白質等營養物質通過腸道微生物代謝生成氨基酸、脂類等人體必需元素；另外一部分蛋白質在腸道內通過有害微生物（比如產氣梭狀芽胞桿菌）代謝產生對人體有害的胺類、酚類和氨等，引起人體疾病和不適，對人體心血管、泌尿系統等產生很大影響[9-10]。

2 腸道菌群和心血管疾病

心血管疾病是發達國家人群致死的主要病因。肥胖、Ⅱ型糖尿病和代謝綜合征等逐步增加的心血管疾病風險因素，也迫使我們尋找更有效的方法，減少心血管代謝失常的激發因素[11]。雖然治療心血管疾病已經有大量臨床藥物，但是仍有部分病例在這些藥物的作用下無法治愈，所以我們須要探索心血管疾病中新的治療靶標[8，12]。

近期，大量研究證實腸道微生物與心血管疾病具有明顯相關性。心力衰竭導致組織灌注不足和胃腸充血等血液動力學變化，改變了患者腸道形態、滲透性、功能和腸道菌群的豐度和組成，進而損害腸屏障功能，加速其系統炎癥[13]。通過高通量測序檢測冠心病患者和正常人糞便中的菌群種類發現，在冠心病患者糞便中擬桿菌門含量高于健康對照；而在健康對照者糞便中厚壁菌門含量較高，也說明心血管疾病和腸道菌群存在緊密聯系[14]。 Li等[15]通過宏基因組學和代謝組學方法對41例健康對照者、56例高血壓前期患者和99例原發性高血壓患者的腸道菌群進行分析，發現高血壓前期和原發性高血壓患者與健康對照者之間，腸道菌群的豐度和多樣性、宏基因組組成、高血壓相關菌群的功能和特定腸型都有顯著差別。本文以三甲胺/氧化三甲胺（trimethylamine/ trimetlylamine oxide, TMA/ TMAO）、SCFAs、BAs、硫化氫（H2S）及其衍生物和吲哚/硫酸吲哚酚等腸道菌群常見代謝物為例探討腸道菌群代謝物對心血管疾病的影響。

3 常見腸道菌群代謝物和心血管疾病

3.1 TMA/TMAO TMA是一種人體腸道菌群代謝產生的有機化合物。腸道中微生物通過代謝攝入食物中的營養（如膽堿、磷脂酰膽堿和L-肉毒堿等）產生TMA，其經過肝腸循環進入肝臟，被黃素單氧酶快速氧化形成TMAO，釋放進入體循環[16]。腎清除是體循環中TMAO的主要清除方式，所以血液中TMAO水平也和人體腎功能水平緊密聯系[17]。

研究發現，通過短期抗生素處理減少腸道菌群后，無菌小鼠體內微生物代謝產生的TMAO水平降低且動脈粥樣硬化減少[18]。同樣在小鼠體內，腸道菌群促進了體內膽堿-TMA/TMAO的轉化：喂食富含膽堿飲食的腸道菌群清除小鼠無法產生TMAO，沒有明顯血栓產生，說明腸道菌群在膽堿-TMAO的轉化中具有重要作用[19]。同時通過對超過4000例心血管疾病患者為期3年的隨訪發現，TMAO水平和心血管疾病的風險值相關，血液中TMAO水平越高，心血管疾病風險越高，且與冠狀動脈斑塊的脆弱甚至破裂密切相關[20]。另外，研究者通過對521例心腎綜合征患者5年隨訪發現，心腎綜合征患者血液中TMAO水平明顯高于健康對照人群，且高TMAO水平的患者死亡風險是低TMAO水平患者的2.8倍[21]。近期研究還發現，小分子抑制劑膽堿結構類似物可以通過抑制微生物膽堿TMA裂解酶影響TMA和TMAO的合成，從而抑制動脈粥樣硬化的產生[22]。

有文章報道TMAO依賴血小板激活劑（二磷酸腺苷、凝血酶和膠原等）促進胞內釋放鈣離子，通過提高血小板敏感性影響血栓形成[23]。同時在TMAO機制的研究中還發現，TMAO喂食后小鼠體內TGFβ/Smad3信號通路關鍵分子磷酸化Smad3表達明顯上調，且在小鼠胚胎成纖維細胞中，ERK1/2和Smad3在細胞裂解液中和Ⅰ型膠原的產生、TMAO的出現相關，進一步說明該通路可能為TMAO作用機制的相關通路[24]。近期有研究發現TMAO可以激活線粒體、蛋白激酶（protein kinase, PK）、胞外信號相關激酶和NF-κB信號通路等。Ma等[5]發現TMAO上調血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）的表達水平，促進單核細胞黏附且激活PKC和p-NF-κB，進而通過加速內皮功能紊亂（包括減少內皮細胞自我修復和增加單核細胞黏附）來促進早期動脈粥樣硬化病理過程。另外，TMAO水平的增加影響心肌細胞線粒體中的丙酮酸鹽和脂肪酸合成，進而影響線粒體修復，導致心臟組織能量代謝失調，增加心血管疾病的風險和嚴重程度[25]。總而言之，TMA/TMAO在心血管疾病中的作用是顯著的，然而使其成為一種新的心血管疾病治療靶標前，還須開展大量的機制研究。

3.2 SCFAs SCFAs是微生物在腸道中厭氧發酵的主要產物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等，對宿主的疾病易感性有較大的影響。SCFAs，尤其是丁酸，對維持腸道的正常功能有重要意義[26]。研究人員發現腸道菌群中有9個屬的細菌具有在人體腸道內發酵產生SCFAs的能力，它們分別是厚壁菌門的Phascolarctobacterium、Roseburia、Blautia、Faecalibacterium、Clostridium、 Subdoligranulum、Ruminococcus和Coprococcus屬以及來自擬桿菌門的Bacteroides屬[27]。

心血管疾病中的心血管代謝疾病（包括Ⅱ型糖尿病、慢性腎病和終末期腎病等）主要特征為糖分解微生物（主要產生SCFAs）的減少和蛋白水解微生物（和產生尿毒素相關）的增加。同時，SCFAs在肥胖患者和肥胖動物模型中含量明顯增多，為宿主提供大量熱量。相反，SCFAs也可提供大量能量消耗底物從而抑制小鼠肥胖[28]。總之，SCFAs為人體提供所需能量的同時影響人體糖脂代謝，和心血管疾病聯系緊密。有研究顯示，在胰島素耐受的代謝綜合征患者體內，丁酸產生水平明顯低于正常對照人群，通過糞菌移植，將較瘦的捐贈者糞便菌群移植入代謝綜合征患者腸道內，丁酸產生菌的含量升高，顯著提高移植者胰島素敏感性[29]。SCFAs影響心血管疾病的具體分子機制如下。

SCFAs可以通過直接激活G蛋白受體（G protein receptors, GPR），比如GPR41和GPR43，影響人體包括炎癥反應和內分泌調節在內的多個重要生理過程[7]。在敲除嗅覺受體78和GPR41的小鼠中，激活GPR41受體可以降低血壓，可能由于腸道神經和中樞神經之間的相互作用，進而影響血壓的調節[30]。在肥胖小鼠中，SCFAs和GPR41結合誘導腸上皮細胞內分泌激素PYY的表達，導致其從飲食中獲取更多能量；相反，SCFAs可以通過GPR43抑制小鼠脂肪組織中的脂肪聚集和刺激肝臟及肌肉的能量釋放[31]。另外，SCFAs可以激活在多數組織（包括脂肪組織和腸上皮細胞）中存在的游離脂肪酸受體 FFAR 2和FFAR3，刺激結腸L細胞釋放厭食激素多肽和胰高血糖素樣多肽，導致脂肪細胞釋放大量的脂肪酸[32]。

總之，SCFAs在Ⅱ型糖尿病、慢性腎病等心血管代謝失調相關疾病中的作用是顯而易見的。在調節宿主對胰島素敏感性、能量代謝和血壓等方面都有顯著的功效。盡管其具體分子機制還有很大爭議，但SCFAs為腸-心血管之間的微生物代謝物作用機制的研究提供了廣闊的思路。

3.3 BAs BAs是一類對人體健康有很大影響的腸道菌群代謝物。初級BAs由肝細胞產生，主要包括膽酸和鵝脫氧膽酸，次級BAs由初級BAs在小腸和結腸中經過腸道菌群代謝產生，主要包括脫氧膽酸和石膽酸。BAs參與人體對飲食中脂肪和脂肪溶解分子的吸收，然而，由于BAs的多樣性，其對宿主生理學的作用機制仍須深入研究[33]。

在人體內，BAs對脂類的降解和體內膽固醇的平衡具有重要意義。腸道內BAs通過微生物代謝，調節腸道內膽固醇的合成。腸道菌群的改變可直接影響BAs的形成過程，且BAs水平的增高對糖尿病、心血管疾病都會產生積極的影響[34]。有研究發現，心血管疾病和血液中高BAs含量相關，心房纖維性顫動患者血清中BAs濃度和組成都與健康對照人群有差異[6]。同時，Zvecaz等[12]發現一些BAs在心肌細胞凋亡中起重要作用，可能對心肌細胞產生損傷作用。

目前針對BAs與人體疾病的關系進行了大量的研究，然而對具體的發生發展機制還不能充分闡明。有文獻報道多種BAs通過激活核受體參與代謝能量調節，如法尼醇X受體（farnesoid X receptor, FXR）和BAs受體TGR5均可調節脂質、葡萄糖和能量代謝[35]。FXR可調節BAs合成，通過微生物代謝釋放FXR激動劑激活FXR，誘導腸內纖維母細胞生長因子15大量表達，抑制膽固醇7α-羥化酶在肝臟中的表達進而影響體內BAs存儲量和組成[36]。另外，在LKlr敲除小鼠中，FXR激動劑降低BAs的多樣性的同時減少膽固醇的吸收和合成[37]。除此之外，BAs可抑制11-βHSD，通過假性醛固醇增多效應而介導血壓升高。同時，有研究報道BAs（包括鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸和石膽酸）可通過NF-βB和P38-MAPK信號通路激活ICAM-1和VAM-1，進而引起血管損傷[38]。大量文獻報道中對機制的研究和臨床中發現的現象變化均為后續研究BAs參與心血管疾病的機制提供思路。

3.4 H2S及其衍生物 腦、心和腎等多種人體器官可以通過不同底物進行酶促反應生成H2S，目前已有大量研究探討H2S在人體系統循環中的作用。在人體腸道中，以Desulfovibrio、Desulfobacter、Desulfobulbus 和 Desulfotomaculu等屬為主的腸道硫酸鹽還原菌，以硫酸鹽為底物生成大量H2S[9]。最初，H2S被認為是有害氣體，然而通過大量研究發現，H2S作為氣體遞質在人體內發揮著信號傳導的作用。

H2S是人體多種生理過程，包括細胞保護、血管擴張、血管新生、調節血壓和降低心率等的重要介質，在心血管疾病中起著重要的作用[39-40]。通過給高血壓和正常血壓大鼠體內注射生理鹽水和硫化鈉（H2S供體）發現，高血壓大鼠的平均動脈血壓顯著下降，且持續時間較長（＞90 min），同時大鼠心率降低但不影響心電圖形態和QTc間隔[41]。用新霉素處理后，大鼠體內硫代硫酸鹽等H2S衍生物水平明顯降低，說明大鼠體內H2S含量和高血壓相關[41]。H2S作用于心血管疾病的具體機制如下。

H2S通過ATP敏感離子通道影響血壓調節，同時通過MAPK信號通路介導血管形成[42]；將一種ATP敏感離子通道抑制劑格列苯脲處理經硫化鈉誘導后大鼠發現，血壓降低能力減弱[43]。和H2S相同的氣體遞質一氧化氮在體循環中具有同樣重要的地位，2者通過化學相互作用生成硝基（nitroxyl, HNO）等，在動脈粥樣硬化、心血管保護等方面有重要意義[44]。HNO是一種強氧化還原劑，可以與游離巰基反應來影響蛋白質功能，進而影響心血管功能[40]。研究發現，HNO處理動物模型中，血管密度降低，動脈粥樣硬化減少，同時血管生成因子VEGF和HIF1α血液水平降低[45]。除此之外，H2S通過調控抗凋亡信號通路關鍵分子（如BCL-1、caspase-3等）和調節細胞呼吸作用促進線粒體自我修復功能來發揮心肌細胞保護作用[46]。

3.5 吲哚/硫酸吲哚酚 以大腸桿菌為主的腸道菌群通過代謝食物中的色氨酸產生大量吲哚，在微生物氧化酶的作用下進一步氧化為吲哚酚。和TMAO類似，吲哚酚在肝臟內通過磺化反應生成硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate, IS），并通過尿液排出。IS在尿毒癥患者體內含量較高，是尿毒癥毒素中含量最高的吲哚類化合物，和腎纖維化具有相關性，可通過增加氧化應激等方式影響腎功能[47]。

由于心腎綜合征患者須要進行長期血液透析，所以長期透析引起的動脈粥樣硬化是其產生心血管疾病的主要原因。通過分析258例血液透析患者血液中的IS水平發現，血漿中IS水平與初次心力衰竭現象出現相關[48]。IS過度蓄積可能影響心肌細胞氧化應激反應，誘導心肌細胞損傷，同時造成血管內皮細胞損傷抑制其自我修復，增加血管通路血栓形成[49]。Wu等[48]通過對306例須要進行動靜脈移植或造瘺的血液透析患者IS血液水平進行分析發現，IS的血液水平和移植術后血栓的形成相關。同時研究還發現早期心腎綜合征患者中，血液中硫酸吲哚酸水平和延長的QTc間隔相關[50]。

IS在心腎綜合征患者體內高度蓄積具有高致命風險，為了尋求有效的治療方法，需要將其作用心血管系統的分子機制研究透徹。研究顯示，IS上調內皮細胞表達的黏附分子，增強白細胞和內皮細胞相互作用，說明IS可能通過誘導炎癥反應和內皮功能損傷形成血栓，增加心腎綜合征患者心血管疾病的風險[51]。另外，通過口服吸附劑AST120降低腎切除大鼠體內IS水平后，大鼠左心室纖維化減弱、TGF-β和p-NFκB水平下降[52]。進一步研究發現，高含量IS通過抑制AMPK/UCP2信號通路、增加氧化壓力誘導心肌細胞肥大[53]。

人體內IS通常與白蛋白結合，使得常規血液透析無法徹底清除。除構建新透析技術以外，飲食中減少色氨酸攝入、保持腸道菌群內穩態和口服吸附劑等方法也可用來清除心腎綜合征患者體內IS，降低心血管疾病風險[54]。

3.6 其他代謝產物 腸道菌群的代謝物多種多樣，目前所研究的僅僅是其中的少數。在慢性腎病患者中，腸道菌群的組成發生明顯改變，導致循環的尿素進入腸道被微生物尿素酶水解為大量的氨，進而生成大量氫氧化銨。氨和氫氧化銨可破壞腸上皮屏障功能，使腸道細菌DNA和尿毒素轉移到系統循環中，最終形成系統炎癥[55]。另外，體循環中的尿素水平也和尿毒癥患者后期冠狀動脈硬化相關。大量研究發現，在糖尿病小鼠模型中，糞便中D-乳酸的含量明顯高于正常對照組，提示腸道菌群代謝物和血糖代謝之間的緊密聯系[56]。另外，腸道中乳酸菌對降低膽固醇水平的作用也引起研究者關注。在乳酸菌處理大鼠中，血清中甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白和肝臟中甘油三酯和總膽固醇含量均有明顯下降[57]。其他比如一氧化氮、一氧化碳和氨等腸道菌群代謝產物，在心血管疾病發生發展中的作用均有報道[9]。

腸道菌群代謝物成千上萬，除上述介紹之外，還有很多已知的和未知的微生物代謝物在體循環和心血管代謝中起重要作用，以多種方式參與心血管代謝。

4 針對腸道菌群代謝物的治療方法

大量腸道菌群和心血管疾病相關性的報道使心血管疾病治療方法有了新的研究方向。針對腸道菌群代謝物的調控有望成為新的治療方式。主要有以下幾種：①臨床中最常用的方法是飲食干預。多個研究顯示，高纖維飲食促進特定醋酸鹽產生菌大量繁殖，對于心臟肥大和纖維化均有積極影響[58]。相對于低脂高纖維飲食，以奶酪和肉類為主的飲食產生大量的膽固醇和載脂蛋白A-1，對人體心血管造成負面影響[59]。②益生菌的添加可以增加產生特定代謝物的腸道微生物，進而調控腸道微生物代謝物的組成以降低心血管疾病風險。③抗生素等藥物的利用也可調控腸道菌群的組成和代謝物，然而抗生素的非特異性所帶來的不良反應也引起很大爭議。④近年來，糞菌移植術引起人們很大關注，多例肥胖患者通過糞菌移植改變自身腸道菌群組成和代謝物成功減重或緩解腸道感染，然而糞便中可能存在的毒素或感染因子也使移植產生很大爭議[60]。⑤通過對代謝物影響心血管疾病的分子機制的充分研究，一些小分子酶，比如近期發現的一種膽堿結構類似物1，3-二甲基丁醇，可用來抑制微生物從營養中代謝產生TMA進而降低TMAO水平，減少心血管疾病風險[22]。雖然這些治療干預手段還不完全成熟，但是為我們研究通過將腸道菌群代謝物作為靶標的治療方法開拓了新的思路。

5 展 望

通過大量的研究報道發現，腸道菌群代謝物和心血管疾病如高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭、Ⅱ型糖尿病和肥胖有緊密聯系，通過對TMA/ TMAO、SCFAs、BAs、H2S及其衍生物和吲哚/硫酸吲哚酚在疾病中作用機制的充分認識，進一步揭示這些疾病的未知領域。隨著科學技術的發展，質譜分析、高通量測序和生物信息學分析技術快速發展，我們可以通過代謝組學、宏蛋白質組學等研究方法尋找更多代謝過程關鍵分子，探尋心血管疾病發生發展和腸道菌群代謝物之間相互作用的關鍵分子，也為今后的治療手段提供新思路新方法。

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（2017-05-28收稿 2017-06-12修回）

（本文編輯 趙雅琳）

Role of gut microbial metabolites in cardiovascular disease

TIAN Miao-miao, CAO Feng, NIE Yong-zhan*
State Key Laboratory of Cancer Biology, Xijing Hospital of Digestive Diseases, Fourth Military Medical University, Xi′an 710032, China *Corresponding author, E-mail: nieyongzhan@qq.com

Gut microbiota plays an important role in human disease’s development and progression. Gut microbiota metabolizes host’s intake food and forms metabolites, which are involved in general circulation through enteric epithelial barrier or other ways, thus triggering a series of signal pathways and affecting host’s physiological processes. There are diverse kinds of gut microbial metabolites. The molecular mechanisms underlying the invasion and effects of various metabolites in cardiovascular metabolic diseases are elucidated. In this review we discuss the molecular mechanisms of several common metabolites of gut microbiota in cardiovascular diseases, such as hypertension, atherosclerosis and heart failure, with the aim of providing a new direction for the treatment of cardiovascular diseases.

gut microbiota; metabolite; cardiovascular disease

R37；R54

A

1007-8134(2017)03-0138-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.004

國家自然科學基金面上項目（81672702）

710032 西安，第四軍醫大學西京消化病醫院腫瘤生物學國家重點實驗室（田苗苗、聶勇戰）；100853 北京，中國人民解放軍總醫院心血管內科（曹豐）

聶勇戰，E-mail： nieyongzhan@qq.com