中國健康受試者單次和多次口服氟伐他汀鈉緩釋片與速釋膠囊的藥代動力學特征研究

趙宸

【中圖分類號】R969.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）02-00-01

氟伐他汀為一種化學合成的羥甲基戊二酰輔酶A的還原酶抑制劑，其可以使肝細胞內所含的膽固醇量明顯降低，使合成LDL受體的量增加，進而提升對LDL微粒的攝取，起到降低血脂之作用[1]。氟伐他汀鈉緩釋片以及速釋膠囊均能夠用作冠狀動脈粥樣硬化與高膽固醇血癥的治療，目前在多個國家被批準上市，其中也包括中國。為了研究中國健康受試者單次和多次口服氟伐他汀鈉緩釋片與速釋膠囊的藥代動力學特征，我院對其開展了深入探究，現詳細報道如下：

1.資料與方法

1.1 一般資料

經受試者以及家屬同意和醫院倫理委員會批準實施，抽取50例健康受試者作為研究對象，年齡區間是19-47歲，平均年齡是（35.13±7.58）歲，身高在147～183cm之間，平均身高是（162.16±7.52）cm，體重在49～73kg之間，平均體重是（59.23±6.75），體重指數在18.32～25.13kg.cm-2，其平均值是（22.35±3.37）kg.cm-2。所有受試者的年齡組成、性別分布及健康情況等資料對比差異性不顯著，P>0.05。入選標準：①所有患者均不存在藥物過敏史及既往疾病史，且試驗前后實驗室檢查正常[2]。②在試驗開始前一個月與試驗進行過程中所有受試者都沒有服用過其余的藥品且所有受試者均統一安排飲食，禁止吸煙喝酒與飲料。

1.2 方法

首先將50例受試者利用隨機數字表法分為2組，讓其先后分別服用氟伐他汀鈉緩釋片而或速釋膠囊。在予藥周期1與周期2的一周時間內，但是在周期1與周期2的第1d及第7d時間應為通宵禁止飲食l0小時之后，囑受試者口服氟伐他汀鈉緩釋片（北京諾華制藥有限公司，H20090179），每天一次，每次1片；或氟伐他汀鈉速釋膠囊（北京諾華制藥有限公司，H20010518），每天2次，每次1片，同時飲240 mL的水伴服。在予藥過程中清洗期為1周。每個予藥周期的第1d與第7d禁止吃早餐，而午餐與晚餐的時間在中午12點與下午18點。在第1d與第7d，予以氟伐他汀鈉緩釋片的試驗者在0小時、0.5小時、1.0小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時及24小時，予以氟伐他汀鈉速釋膠囊的試驗者在0小時、0.25小時、0.50小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、12.5小時、13小時、14小時、16小時、20小時及24 小時，第5d與第6d尚未予藥時經前臂放置導管或靜脈穿刺的方法抽取4.0 mL的全血，放置在血清的分離管內，室溫的條件下避免紫外線與陽光的照射，而后進行離心，離心的條件為4℃、每分1500轉，離心的時間為15分鐘，將血清進行分離，在一70℃的冰箱中進行冷凍保存以待檢測使用。

1.3 評判指標

將2組受試者的藥物代謝動力學的主要指標CMax、TMax、T1/2、AUC0-∞、AUC0-24h與VZ/F進行對比。

1.4 統計學方法

采取版本為SPSS 18.0的統計學軟件來分析，計量資料表示形式是x±S，用t-test，計數資料選取卡方檢驗。P<0.05時差異在統計學上有意義。

2.結果

2.1 比較組間受試者藥物代謝參數

受試者在單次服用氟伐他汀鈉緩釋片時的藥物代謝參數（CMax、TMax、T1/2、AUC0-∞、AUC0-24h與VZ/F）與單次服用速釋膠囊相比均較優，P<0.05；受試者在多次服用氟伐他汀鈉緩釋片時的藥物代謝參數（CMax、TMax、T1/2、AUCtau與VZ/F）與多次服用速釋膠囊相比均較優，P<0.05。詳見表1.

.2 比較組間患者不良反應

在研究過程中并沒有出現嚴重的不良反應，期間有女性受試人員1例在第11d使用氟伐他汀鈉速釋膠囊一片之后感覺惡心與燒心，但在1小時之后其體癥消失，可能和研究的藥物有關。兩種藥物都沒有對受試人員的心電圖、實驗室的檢查結果形成在臨床上具備意義的一些影響。

3.討論

氟伐他汀鈉緩釋片因為其緩慢且持續的釋藥速度，可使得經吸收入血的原型藥物量減少[3]。同時當藥物的分布與吸收遠超過消除，表觀半衰期可較為準確的衡量體內藥物消除的速率，故此緩釋片使得藥物吸收時間延長進而將藥物的表觀半衰期改變[4]。所以緩釋片的T1/2與速釋膠囊相比明顯偏大。

本次研究的結果顯示，受試者在單次服用氟伐他汀鈉緩釋片時的藥物代謝參數（CMax、TMax、T1/2、AUC0-∞、AUC0-24h與VZ/F）與單次服用速釋膠囊相比均較優，P<0.05；受試者在多次服用氟伐他汀鈉緩釋片時的藥物代謝參數（CMax、TMax、T1/2、AUCtau與VZ/F）與多次服用速釋膠囊相比均較優，P<0.05。緩釋片TMax相比于速釋膠囊明顯推遲，CMax值顯著減少，則說明此藥劑具備緩釋的特點；服用緩釋片之后CMax值與速釋膠囊相比顯著減少，故24小時內系統的暴露量明顯降低，并且所有受試者均未出現嚴重的不良反應。

綜上所述，氟伐他汀緩釋片所具備的緩釋特點明顯，且藥物所表現的暴露量明顯減少，不存在顯著的積蓄現象。單次和多次服用氟伐他汀鈉緩釋片或速釋膠囊具有良好的耐受性與安全性。

參考文獻

[1]韓秀峰，劉廣輝.單用氟伐他汀鈉及聯用那格列奈片時體內藥代動力學特點分析[J].中國處方藥，2016，14（9）：33-34.

[2]朱慧婷，徐召飛.臨床合用那格列奈對氟伐他汀藥代動力學的影響.濟寧醫學院學報，2015，38（5）：324-326.330

[3]閏黨占.對緩釋劑型的氟伐他汀藥效與安全性的研究[J].當代醫藥論叢，2015，13（20）：16-17.

[4]趙楠，趙俠，許俊羽，等.單次和多次口服氟伐他汀鈉緩釋片與速釋膠囊在中國健康人體藥代動力學研究[J].中國臨床藥理學雜志，2014，30（8）：689-692.