妊娠合并ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤1例并文獻復習

陳 燕，袁凱鋒，李曉明，邢宏運，吳鵬強，馬 濤

(西南醫科大學附屬醫院血液內科，四川瀘州 646000)

妊娠合并ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤1例并文獻復習

陳 燕，袁凱鋒△，李曉明，邢宏運，吳鵬強，馬 濤

(西南醫科大學附屬醫院血液內科，四川瀘州 646000)

間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)是臨床上比較少見的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)，其發病率為NHL的2%～7%[1]。2008年 世界衛生組織(WHO)分類確立間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)陽性的ALCL為獨立類型，是一種具有較強侵襲性的T細胞淋巴瘤。而妊娠合并ALK陽性ALCL臨床上更是罕見，其臨床特點、治療及預后，更是臨床醫師關注的一個難題，本文報道1例妊娠合并ALK陽性ALCL，對其臨床表現、治療及預后進行分析，結合文獻復習，探討妊娠合并ALK陽性ALCL的臨床特點、治療及預后。

1 臨床資料

患者，女，28歲，孕2產0。患者孕20周自覺食欲缺乏、乏力、低熱、多汗，孕21周時雙側腹股溝區及左頸部捫及多個腫大包塊，且觸痛明顯，進行性增大，于本院門診行腹股溝區及左頸部包塊針吸涂片查見惡性腫瘤細胞，考慮為淋巴瘤收治入院。查體：體溫37.3 ℃，呼吸20次/分，脈搏96次/分，血壓110/64 mm Hg，左頸部及雙側腹股溝區可捫及多個腫大淋巴結，直徑2～5 cm，輕壓痛，質硬，活動可，左側扁桃體Ⅰ度腫大，表面光滑，妊娠腹型，其余查體未見明顯異常體征。輔助檢查：白細胞計數10.46×109/L，中性粒細胞數8.58×109/L，淋巴細胞數0.82×109/L，紅細胞及血小板計數正常，乳酸脫氫酶(LDH)287.00 U/L，血清β2-微球蛋白(β2-MG)3.88 mg/L，紅細胞沉降率(ESR)120 mm/h，C反應蛋白(CRP)63 μg/L，EB病毒抗體(-)，乙型病毒性肝炎(乙肝)標志物提示乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)及乙肝核心抗體(抗HBC)陽性，乙肝DNA定性(+)，定量為2.14 E+07 IU，左頸部淋巴結活檢，病理診斷為ALCL。免疫組化：腫瘤細胞表達CD30(+)，MUM1(+)，ALK(+)，EMA(+)，CD99(+/-)，MPO(-/+)，CD10(-)，CD20(-)，CD34(-)，TdT(-)，CD21(-)，Bcl-2(-)，Bcl-6(+/-)，CD3(-)，Cycling D1(+/-)，AE1/AE3(PCK)(-)，ki-67(+，80%)。2013年6月4日引產術后正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)提示：(1)鼻咽部、口咽在PET上可見顯像劑攝取增高，最大標準攝取值(standard uptake value,SUV)6.4；雙側頸動脈鞘、頸根部、鎖骨上窩、雙側腋窩、縱隔內、雙側肺門、右側心膈角、肝胃間隙、肝門、腹主動脈旁、腹膜后、腸系膜、盆腔、雙側腹股溝可見多發增大淋巴結，PET示顯像劑攝取增高，最大SUV 9.8。(2)肝脾大小、形態、密度及顯像劑分布未見明顯異常。骨髓檢查提示增生骨髓象，未見外來細胞。臨床診斷：(1)ALK陽性ALCL Ⅲ期B組中高危；(2)慢性乙型病毒性肝炎攜帶者；(3)G2P0 21周孕。

對其臨床表現、治療經過、預后進行總結，并查閱相關文獻。確診依據淋巴結病理活檢及免疫組化，分期采用Arbor分期標準，并根據國際預后指數(international prognostic index， IPI)評分進行危險度分層，根據疾病本身、產科情況、患者及其家屬等多方面的因素綜合考慮后，選擇治療方案，同時監測患者各項生化指標、乙型病毒性肝炎病毒抗體，通過患者臨床表現及PET-CT評估緩解情況。(1)臨床特點：該病例起病時以食欲缺乏、乏力、低熱、多汗為主要癥狀，誤以為是妊娠相關表現而未予以重視，導致疾病延誤診斷。1周內，全身淺表淋巴結進行性增大，病情進展迅速，因此患者確診時即為Ⅲ期，且伴有B組癥狀，危險度分層為中高危組(IPI評分為3分)。(2)治療及預后：根據疾病本身、產科情況，并結合患者及其家屬意愿，患者于妊娠21周行治療性引產術，術后第10天開始給予ECHOP(依托泊苷，環磷酰胺，長春瑞賓，吡柔比星，波尼松)方案化療，同時給予替比夫定抗乙型肝炎病毒治療，化療期間患者無明顯不良反應，化療后患者自覺癥狀緩解，頸部及腹股溝區包塊明顯縮小。后患者于本科規律給予ECHOP方案化療，化療期間及化療間歇期服用替米夫定抗病毒治療，同時監測患者肝功，乙肝標志物及乙肝DNA定量，第4個療程結束后1個月復查PET-CT(2013年9月15日)提示：與2013年6月4日顯像比較，腹腔內(L4椎體下緣水平)右側腸系膜淋巴結增大伴糖代謝增高，最大SUV值約6.3，余上次顯像所見淋巴結病變，此次顯像未見明顯異常；右肺上葉尖段、左肺下葉外基底段斑片、結節狀密度增高影伴糖代謝增高，左肺上葉尖后段、右肺上葉尖、前段小結節影，糖代謝未見異常，多考慮炎變；掃描范圍內所見骨髓糖代謝彌漫性增高，多系治療后改變。第8個療程(2013年11月)時患者肝功丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 116.7 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)63.2 U/L，乙肝DNA定性(+)，定量6.02 E+04 IU，遂將替米夫定改為拉米夫定繼續抗病毒治療，并加強保肝治療。第8個療程結束后1個月(2013年12月17日)復查PET-CT提示：與2013年9月15日比較，腹腔內(L4椎體下緣水平)右側腸系膜淋巴結增大，與上次檢查比較，病灶變小，糖代謝降低；右肺上葉尖段、左肺上葉前段少許感染灶；左側上頜竇、右側篩竇炎；雙側下鼻甲肥大。后給予干擾素α2b每周2～3次維持治療，同時繼續服用拉米夫定抗乙肝病毒治療。2014年5月29日復查肝功正常，乙肝DNA定性(+)，定量2.23 E+03 IU，再次復查PET-CT(2014年5月30日)提示：L4椎體下緣水平右側腸系膜淋巴結顯示，較上次檢查，體積減小，葡萄糖代謝降低；右肺上葉尖段、左肺上葉前段少許炎變，葡萄糖代謝較上次檢查降低，右肺上葉尖段小結節，葡萄糖代謝未見增高，建議隨訪；鼻咽頂后壁稍增厚，葡萄糖代謝增高；掃描范圍內諸椎體、盆骨諸骨及四肢骨近段葡萄糖代謝增高，雙側腮腺、頜下腺、甲狀腺雙葉葡萄糖代謝增高，考慮治療后反應可能；左側上頜竇黏膜稍增厚，雙側下鼻甲肥厚。繼續給予干擾素及拉米夫定治療，隨訪至今，患者健在，一般情況良好。

2 討 論

ALK陽性ALCL好發于兒童及年輕人，約占成人NHL的5%，占兒童NHL的10%～30%，臨床上大多表現為外周或腹部淋巴結腫大[2]。有研究報道，腫瘤細胞可在脊柱的硬膜內積聚，臨床診斷是多為疾病晚期，并常伴有B組癥狀(特別是高熱)[3]。多項研究結果表明，ALK陽性的ALCL患者預后好于ALK陰性的患者，此外，IPI評分是判斷ALCL預后的一項重要獨立因素，評分越高，預后越差。該病例，確診時即為Ⅲ期B組，IPI評分為3分，危險度分層為中高危組。考慮到患者疾病分期較晚，IPI評分較高，且患者疾病進展迅速，但患者病理結果提示ALK為陽性，如早期進行積極治療，可能會獲得良好預后。最終，結合患者及其家屬意愿后選擇終止妊娠，并于引產后第10天開始進行ECHOP方案化療，化療8個療程后進行干擾素維持治療，現患者進入隨訪階段，一般情況良好。

妊娠合并NHL較少見，近年來，發展中國家，妊娠合并NHL的病例報道累計僅有100例，其中主要為彌漫大B細胞淋巴瘤[4]。目前，大多數淋巴瘤的病因尚不明確，但已經證實某些病毒或細菌感染與淋巴瘤的發病機制密切相關，有一項研究證明，334例新診斷的淋巴瘤患者和1 041例對照人群血清學評價以前是否存在乙型或丙型肝炎病毒感染，結果提示在淋巴瘤中乙型或丙型肝炎病毒血清陽性明顯增高[5]。本例患者乙肝標志物提示HBsAg、HBeAg及抗HBC陽性，乙肝DNA定性(+)，定量為2.14E+07 IU，屬于高危人群。

由于妊娠合并淋巴瘤發病早期臨床表現與非孕女性相似，常常會延誤疾病的診斷，此外，為了避免胎兒受到輻射影響而拒絕影像學檢查，也是導致疾病延誤診斷的主要原因，該患者起病時以食欲缺乏、乏力、低熱、多汗為主要癥狀，誤以為是妊娠相關表現而未予以重視，導致疾病延誤診斷。淋巴瘤的確診有賴于病理活檢，而孕婦在現代局部麻醉或全身麻醉水平下行活檢手術，相對安全，不會導致流產風險增高。本例患者在孕期即行活檢明確診斷為ALK陽性ALCL，有利于盡早進行積極有效的治療。

妊娠合并NHL預后較差，根據淋巴瘤病理學亞型(惰性、侵襲性、強侵襲性)及孕期(早、中晚期)的不同，選擇不同的治療策略。惰性NHL合并妊娠，可以在嚴密監護下待孕中晚期再行處理，而侵襲性和強侵襲性NHL，雖然CHOP或R-CHOP等其他方案化療是相對安全有效的選擇[6]，但疾病本身的侵襲性及治療潛在的不良反應隨時會危及母兒雙方：(1)化療藥物可能導致自發性流產、新生兒畸形及腫瘤；(2)疾病本身及放化療所導致的嚴重骨髓受抑，隨時可能危及母體及胎兒。妊娠合并淋巴瘤，確診后是否需立即終止妊娠，目前尚無統一定論；且引產不僅涉及醫療本身，還涉及社會、法律、倫理等一系列的問題[7]。因此，需要綜合考慮疾病本身、產科情況、患者及其家屬等多方面的因素，權衡利弊，選擇最佳的治療方案。結合本例患者，雖然其疾病本身進展迅速，且為T細胞來源，但其免疫組化提示ALK為陽性，如積極治療，其預后較其他類型NHL相對較好[8]。此外，有文獻報道，如果盡早進行積極有效的治療，血液系統的腫瘤較之實體瘤有更大的治愈的可能[9]。本利患者結合產科情況，客觀、詳細地與患者及其家屬解釋相關治療選擇的利弊，并充分尊重患者自主權，最終采取治療性引產，術后積極完善相關影像學檢查，完善疾病分期并積極給予規律化療，現患者已獲得緩解，門診隨訪一般情況良好。

綜上所述，妊娠合并ALK陽性ALCL臨床發病率低，診斷時分期即較晚，多數伴有B組癥狀，且病情進展迅速，需綜合考慮疾病本身、產科情況、患者及其家屬等多方面的因素，權衡利弊，選擇最佳的治療方案。此外，ALK陽性ALCL預后較好，合并妊娠患者，如終止妊娠，早期進行規律化療，可能有利于患者預后。

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[8]Lee DY,Lee JJ,Kim JY,et al.(18)F-FDG PET in patients with primary systemic anaplastic large cell lymphoma:differential features according to expression of anaplastic lymphoma kinase[J].Nucl Med Mol Imaging,2013,47(4):249-256.

[9]Brenner B,Avivi I,Lishner M.Haematological cancers in pregnancy[J].Lancet,2012,379(9815):580-587.

?篇及病例報道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.048

陳燕(1986-)，醫師，碩士研究生，主要從事白血病的診治研究。△

，E-mail：584352173@qq.com。

R551.2

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1671-8348(2017)07-1005-02

2016-08-27

2016-11-25)