抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進(jìn)展

王 平，李學(xué)涵 綜述，陳 秀 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科；2.老年科，四川瀘州 646000)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進(jìn)展

王 平1，李學(xué)涵1綜述，陳 秀2△審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科；2.老年科，四川瀘州 646000)

N-甲基-D-天冬氨酸受體；邊緣性腦炎；卵巢畸胎瘤

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N- methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎屬免疫相關(guān)性腦炎，是新近發(fā)現(xiàn)且日漸受到關(guān)注的邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE)的一種，目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能為抗NMDAR抗體影響興奮性谷氨酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所致，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，在血清和(或)腦脊液中檢出抗NMDAR抗體則具備診斷價(jià)值。主要累及育齡期女性，常伴有卵巢腫瘤，免疫治療有效，預(yù)后一般較好。2005年Vitaliani等[1]報(bào)道4例卵巢畸胎瘤(ovarian teratoma，OT)年青女性患者出現(xiàn)認(rèn)知功能降低、記憶障礙、精神行為異常、意識(shí)水平改變及通氣不足的一組臨床表現(xiàn)，推測(cè)也許是一種新型的腫瘤相關(guān)性LE，又稱為“畸胎瘤相關(guān)性腦炎”。2007年Dalmau等[2]研究發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)類似(包括記憶缺失、行為異常、認(rèn)知障礙和癲癇發(fā)作)的患者共同存在一種抗體為抗海馬神經(jīng)元胞膜(或稱群神經(jīng)纖維網(wǎng)抗原)表達(dá)的NMDAR抗體，主要亞基為NMDAR1/NMDAR2(NR1/NR2)二聚體，并提出了腫瘤相關(guān)性自身免疫性抗 NMDAR腦炎的診斷。目前，國(guó)際多中心577例的病例隊(duì)列研究顯示[3]，除年輕女性外，兒童、青少年、男性(約占11%)也可累及，大多數(shù)的男性患者未發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤，約50%女性患者未伴有卵巢腫瘤。隨著報(bào)道的增多及檢查的深入，此病越來(lái)越受到神經(jīng)內(nèi)科、精神科、腫瘤科的重視。因此，本文就抗NMDAR腦炎發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療等進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

本病多累及年青女性患者，常伴發(fā)腫瘤，大多數(shù)為成熟OT，也有少部分為小細(xì)胞肺癌、縱隔畸胎瘤。發(fā)病率不詳，加利福尼亞腦炎項(xiàng)目發(fā)現(xiàn),抗NMDAR腦炎占腦炎患者的4.2%,這超過(guò)了任何特定的病毒導(dǎo)致腦炎患者的數(shù)量，此病常發(fā)于30歲以下的患者[4]。在英國(guó)的一份前瞻性研究中顯示，腦炎患者中，自身免疫相關(guān)性腦炎發(fā)病率僅次于急性播散性腦脊髓炎，位居第2[5]。在臺(tái)灣最近的一份研究中顯示，不明原因腦炎患者中，3.7%的患者抗NMDAR抗體陽(yáng)性[6]。

2 發(fā)病機(jī)制

抗NMDAR腦炎發(fā)病機(jī)制迄今尚不清楚，傾向于認(rèn)為與免疫介導(dǎo)的神經(jīng)元功能失調(diào)有關(guān)。NMDAR是一種離子型谷氨酸受體(GluRs)和陽(yáng)離子通道，是由不同亞基構(gòu)成的異四聚體，其組成亞基包括NR1，NR2(NR2A、2B、2C、2D)和NMDAR3(NR3A、NR3B。NR1、NR2,是NMDAR的基本亞單位，是實(shí)現(xiàn)通道的功能所必需的[7]。NMDAR是一種主要的興奮性氨基酸受體，重要表達(dá)在海馬、前扣帶區(qū)和小腦的突觸后膜上，具備多個(gè)不同變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)，不僅受神經(jīng)遞質(zhì)如NMDA、谷氨酸的調(diào)控，還要受到突觸電壓的控制。NMDAR的重要功能包含調(diào)理神經(jīng)元存活，參與學(xué)習(xí)和記憶及介入突觸傳導(dǎo)等，其功能障礙與腦的異常發(fā)育、神經(jīng)退行性改變、精神行為障礙等有關(guān)。

Dalmau[8]等研究發(fā)現(xiàn)NMDAR活化物可以降低精神行為異常癥狀，而NMDAR拮抗物則可誘發(fā)出精神癥狀，并可以加快精神分裂癥患者的精神癥狀進(jìn)展；并認(rèn)為該病為免疫介導(dǎo)的神經(jīng)元功能失調(diào)，在LE中陸續(xù)檢測(cè)到富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI 1)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸受體(AMPAR)、γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)是主要的自身抗原。

抗體介導(dǎo)NMDAR密度減少，導(dǎo)致NMDAR介導(dǎo)突觸功能的降低，可使r-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)元活性下降，興奮性谷氨酸途徑去抑制，影響腦橋延髓呼吸中樞，從而導(dǎo)致呼吸功能障礙；腦干中樞模式發(fā)生器，導(dǎo)致精神癥狀，肌張力障礙等軀體癥狀；抗體還可以影響多巴胺能及膽堿能系統(tǒng)，引發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂。造成患者病情惡化的原因可能為：抗體介導(dǎo)的NMDAR進(jìn)行性降低；而在抗體進(jìn)一步缺失后，受體功能逐步恢復(fù)則可能促進(jìn)患者的康復(fù)。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 將抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)分為5個(gè)階段[9](1)前驅(qū)期：可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、頭暈、神經(jīng)性厭食、惡心、咳嗽、乏力等類似病毒感染癥狀。平均5 d后，通常不到2周，發(fā)展到精神癥狀期。(2)精神癥狀期：可出現(xiàn)情感障礙(如冷漠、抑郁、恐懼、焦慮、激惹、怪異行為或偏執(zhí))，認(rèn)知能力下降，精神分裂癥樣癥狀包括思維紊亂、妄想、幻覺(jué)及意識(shí)水平降低，失語(yǔ)。可出現(xiàn)短時(shí)記憶喪失，兒童則不主要表現(xiàn)為精神癥狀，而是癇性發(fā)作，最常見(jiàn)為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，其次為復(fù)雜部分性發(fā)作，可伴發(fā)Todd癱瘓[10]。(3)無(wú)反應(yīng)期：無(wú)動(dòng)癥狀與激惹交替呈現(xiàn)，分離發(fā)作。如患者言語(yǔ)減少，對(duì)口頭命令保持眼睛睜開(kāi)，類似緊張癥。怪異行為，不恰當(dāng)?shù)谋砬椋艿淖藙?shì)，手足徐動(dòng)癥，回聲現(xiàn)象及模擬現(xiàn)象。腦干反射都正常，但患者的眼睛往往不會(huì)自發(fā)躲避視覺(jué)威脅[10]。(4)運(yùn)動(dòng)過(guò)度期：多數(shù)患者可呈現(xiàn)自主神經(jīng)功能失調(diào)、中樞性通氣障礙和活動(dòng)失調(diào)。多見(jiàn)于口面不自主活動(dòng)，如唇舔或咀嚼，強(qiáng)制性的下頜關(guān)節(jié)伸開(kāi)閉合，扮鬼臉。舞蹈樣動(dòng)作，肌肉陣攣和肌束顫動(dòng)等。自主神經(jīng)功能失調(diào)包括心律紊亂、高熱大汗、呼吸頻率改變、瞳孔散大、血壓不平穩(wěn)等。(5)逐步恢復(fù)期：隨著意識(shí)恢復(fù)、呼吸好轉(zhuǎn)及肌張力障礙逐步改善，患者認(rèn)知功能開(kāi)始好轉(zhuǎn)。大多數(shù)患者逐漸康復(fù)，少數(shù)遺留殘疾或死亡，但少數(shù)仍有復(fù)發(fā)的可能。抗NMDAR腦炎各期表現(xiàn)分期并沒(méi)有絕對(duì)界限，一般兒童臨床變現(xiàn)常遵循各期變化，而成人則不一定[6]。

3.2 將抗NMDAR腦炎分為3型[11]1型：經(jīng)典型，病程小于 60 d，主要表現(xiàn)為緊張性精神癥狀或木僵狀態(tài)，程度相對(duì)輕微，需要早期積極的免疫治療。2型：精神型，以精神行為異常癥狀為主，不表現(xiàn)為木僵或昏迷狀態(tài)，此型對(duì)血漿置換或免疫療法反應(yīng)較好，可能留有后遺癥。3型：緊張型，病程大于或等于 60 d，主要以緊張性精神癥狀或木僵或昏迷，程度嚴(yán)重而持久，此型對(duì)治療反應(yīng)最差，甚至是積極的免疫療法也療效不佳。

3.3 妊娠期抗NMDAR腦炎 目前，國(guó)外學(xué)者已先后報(bào)道了6例抗NMDAR腦炎合并妊娠病例，患者均為年輕育齡女性，在懷孕期間出現(xiàn)抗NMDAR腦炎[12-15]。臨床表現(xiàn)包括急性精神行為異常、意識(shí)水平改變、記憶減退等，腦脊液抗NMDAR抗體均為陽(yáng)性，其中3例患者合并OT。2例患者早期終止妊娠，其余4例患者給予一線或二線免疫治療后，病情有一定改善，并繼續(xù)妊娠至最終產(chǎn)下健康嬰兒，直至最后康復(fù)，1例有復(fù)發(fā)跡象。檢測(cè)1例嬰兒血清、腦脊液的抗NMDAR抗體均為陰性，其母親只有腦脊液抗體陽(yáng)性，這可能解釋了母體中的抗體為何未通過(guò)胎盤擴(kuò)散至胎兒[12]。抗NMDAR腦炎合并妊娠的發(fā)病機(jī)制也不明確，檢測(cè)患者腦脊液，抗NMDAR抗體均為強(qiáng)陽(yáng)性，治療后逐漸下降，分娩后完全消失。目前仍有待進(jìn)一步明確：妊娠期抗NMDAR腦炎是否因胎盤或者胚胎激發(fā)類似免疫原信號(hào)或因其他免疫學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制所致[14]。這種疾病有可能在懷孕期間改善和產(chǎn)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

4 抗NMDAR腦炎的輔助檢查

4.1 腦脊液和血清的抗NMDAR抗體檢測(cè) 腦脊液及外周血中可檢測(cè)到抗NMDAR的抗體，具有特異性診斷價(jià)值。但患者的臨床預(yù)后與血清和腦脊液抗體滴度變化的關(guān)系有待進(jìn)一步隨訪研究。部分患者腦脊液中可見(jiàn)特異性寡克隆帶。少數(shù)患者伴有癌胚抗原(CEA)、CA125和甲胎蛋白(AFP)升高[16]。

4.2 影像學(xué)檢查 頭顱MRI表現(xiàn)不具特異性，50%的患者顯示液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列或T2序列信號(hào)增高，而這些病灶與其臨床表現(xiàn)并不一定密切相關(guān)[17]。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)等可見(jiàn)海馬，紋狀體的各種異常信號(hào)，目前有學(xué)者認(rèn)為PET對(duì)于抗NMDAR腦炎的檢測(cè)價(jià)值優(yōu)于MRI[18]。在抗NMDAR腦炎急性患者中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)代謝增高，常見(jiàn)為顳葉F18聚集[19]，少數(shù)患者中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)代謝降低，這可能與疾病的不同階段有關(guān)[9]。

4.3 腦電圖檢查 不具有特異性，可見(jiàn)額顳區(qū)的彌漫性慢波或者正常。抗NMDAR腦炎患者癲癇發(fā)作與運(yùn)動(dòng)障礙有時(shí)難以鑒別，有時(shí)需要視頻腦電圖檢查以作鑒別。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)：δ波活動(dòng)基礎(chǔ)上疊加的節(jié)律性β活動(dòng)，被稱為extreme delta brush，可能是抗NMDAR腦炎的特異性腦電圖改變，并提示預(yù)后不良[20]。

4.4 其他 超聲及胸腹部、盆腔CT腫瘤篩查：女性患者最常見(jiàn)為OT。腦組織活檢：血管周圍可發(fā)現(xiàn)少量淋巴細(xì)胞袖套樣增生，神經(jīng)元缺失及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，小膠質(zhì)細(xì)胞形成。

5 診斷與鑒別診斷

目前還無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于年青女性患者、兒童，臨床表現(xiàn)出不明緣由的記憶下降，急性精神行為異常，意識(shí)程度的降低，癇性發(fā)作時(shí)需要考慮本病可能。尤其是對(duì)于伴有OT患者，更應(yīng)高度警惕，在血清或腦脊液中找到抗NMDAR的抗體即可明確診斷。所有患者均應(yīng)行潛在腫瘤的篩查，尤其是OT。此病需與其他疾病鑒別，包括其他類型的LE；病毒性、細(xì)菌性腦炎；代謝性、中毒性精神行為異常，自身免疫相關(guān)性疾病鑒別，必要時(shí)應(yīng)行腦脊液檢查進(jìn)一步明確。抗NMDAR腦炎與其他自身免疫性疾病究竟是共存性疾病還是一個(gè)疾病的不同階段，目前仍無(wú)統(tǒng)一定論，有文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDAR腦炎患者同時(shí)存在多個(gè)自身抗體陽(yáng)性[21]。

6 治療與預(yù)后

盡管抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，患者病情可迅速進(jìn)展，出現(xiàn)重度精神障礙和中樞性通氣不足，甚至危及生命，但早期治療常預(yù)后較好，目前尚無(wú)統(tǒng)一的免疫治療方案。及時(shí)的腫瘤切除和免疫治療，患者有望在8～12周后完全康復(fù)，不過(guò)有的需要12個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間。

一線免疫療法為使用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、血漿置換等。二線免疫療法包括以美羅華或環(huán)磷酰胺的使用及腫瘤切除。Dalmau等[8]報(bào)道傾向于丙種球蛋白(0.4 g·kg-1·d-1，連用5 d)和甲基波尼松龍(1.0 g/d，連用5 d)或血漿置換，兒童血漿置換應(yīng)用較少，常常作為激素和丙種球蛋白無(wú)效的情況下使用。如經(jīng)上述免疫治療10 d后病情仍未改善，需考慮使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或二者合用。不合并腫瘤的患者對(duì)于一線或二線免疫療法的反應(yīng)常常沒(méi)有合并腫瘤者療效好。患者大致臨床痊愈時(shí)，才停止治療，這時(shí)通常伴隨著腦脊液和血清抗體濃度減少，病情實(shí)質(zhì)性的改善后，大多數(shù)患者不需要抗癲癇藥物[22]。

20%～25%的患者常發(fā)生復(fù)發(fā)，在無(wú)畸胎瘤的患者中更易發(fā)生，建議患者免疫抑制劑(硫唑嘌呤)使用至少1年后停止。標(biāo)準(zhǔn)化的免疫治療方案和腫瘤的及時(shí)切除有助于患者病情恢復(fù)。抗NMDAR腦炎大多預(yù)后較好，約75%可徹底治愈，或僅遺留輕微殘障，少部分患者可出現(xiàn)嚴(yán)重功能障礙，甚至死亡。急性抗NMDAR腦炎后，部分患者遺留輕度視覺(jué)功能障礙，視網(wǎng)膜沒(méi)有明顯結(jié)構(gòu)異常，往往由于病變損傷大腦皮質(zhì)引起[23]。即便痊愈的患者，仍建議至少2 年OT的定期隨訪[9]。

7 展 望

抗NMDAR腦炎目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型，立體定向注射抗NMDAR患者腦脊液，出現(xiàn)老鼠的齒狀回?fù)p害[24]。構(gòu)建神經(jīng)系統(tǒng)模型的微型平臺(tái)，通過(guò)模擬3D培養(yǎng)技術(shù)，人體腦脊液微環(huán)境，血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，血腦屏障功能來(lái)實(shí)現(xiàn)，并且通過(guò)改變腦脊液成分來(lái)達(dá)到抗NMDAR腦炎的模型建立，有待進(jìn)一步探索[25]。

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? 述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.038

王平(1988-)，住院醫(yī)師，碩士研究生，主要從事腦缺血缺氧方面的研究。△

，E-mail:706665270@qq.com。

R512.3

A

1671-8348(2017)07-0982-04

2016-08-02

2016-11-30)