瘦素與結直腸癌發生的相關性研究進展

向德森 綜述，黃 俊，熊亞立 審校

(重慶市黔江中心醫院：1.普外科，2.檢驗科 409000)

·綜 述·

瘦素與結直腸癌發生的相關性研究進展

向德森1綜述，黃 俊2△，熊亞立1審校

(重慶市黔江中心醫院：1.普外科，2.檢驗科 409000)

結直腸惡性腫瘤；瘦素；瘦素受體；肥胖；信號通路

隨著人們飲食習慣改變，加上環境污染，近年來，結直腸癌發病率呈現逐年增加的趨勢[1],發病率及病死率高居惡性腫瘤前4位。肥胖是許多疾病的危險因素，包括惡性腫瘤。大多數結直腸癌的發生和發展從腺瘤、息肉開始，肥胖患者脂肪細胞分泌的脂肪因子如脂聯素、瘦素與結直腸腺瘤存在密切關系[2]。脂肪細胞不僅能儲存能量，同時也能分泌多種激素類蛋白。其中脂肪細胞分泌的瘦素、脂聯素為胰島素敏感因子，在能量平衡、葡萄糖和脂質代謝等方面發揮著重要的作用[3]。有研究表明，脂聯素、瘦素與結直腸癌有一定相關性[4-5]。本文綜述了瘦素與結直腸癌發生的關系及新近的臨床研究進展。

1 瘦素及瘦素受體

瘦素為肥胖基因編碼的產物，是由167個氨基酸組成的激素蛋白質，瘦素通過與瘦素受體結合而發揮作用。瘦素為脂肪細胞因子家族中的一員，在脂肪組織新陳代謝及能量消耗方面起著重要的作用[6-7]。由于生活水平的提高及飲食結構的改變，肥胖人群有上升趨勢，而瘦素是肥胖癥發生的關鍵因素[8]。有研究認為肥胖為結直腸癌患病的主要風險[9]。

瘦素通過與db基因編碼的特異性受體結合而發揮作用[8]，瘦素或瘦素受體基因的缺乏會導致嚴重的肥胖癥和肥胖相關性糖尿病[10]。細胞因子受體家族成員眾多，其中包括白介素受體、γ-干擾素受體、促紅細胞生成素受體、催乳素受體等，而瘦素受體是細胞因子受體家族成員之一。瘦素受體(ob-R)存在多種異構體，通過選擇性剪接可將ob-Rf 異構成ob-Ra。這些異構體細胞外結構相同，跨膜長度及細胞內的結構存在不同。長臂瘦素受體亞型(ob-RL)為信號傳輸的功能區域，與瘦素結合發生作用。短臂瘦素受體(ob-RS)的功能仍有待進一步研究證實。瘦素發揮作用的具體結構區域仍不清楚，但其發揮作用被認為是由下丘腦調節的。ob-RL在人體內廣泛表達于外周組織，目前有大量證據表明瘦素在外周組織發揮作用[11]。

2 瘦素的相關信號通路

瘦素可以刺激結直腸癌細胞的生長、增殖。多種結直腸癌細胞系的體外培養，瘦素可通過激活多種信號通路促進結直腸癌細胞的增殖，包括JAK/STAT、PI3K/AKT、MAP激酶通路[12-14]。

2.1 瘦素和JAK/STAT 通路的關系 Janus激酶(JAKs)為細胞質酪氨酸激酶家族中的成員，與膜受體結合快速將信號從細胞表面傳導至細胞核內發揮著重要作用。酪氨酸激酶家族有4種酪氨酸激酶(TyK2、JAK1、JAK2和JAK3),他們彼此之間擁有共同的結構域。細胞因子或生長因子通過與其受體結合，激活JAK激酶進而介導下游STAT的磷酸化。磷酸化的STAT蛋白形成二聚體，轉移到細胞核內，結合到特定DNA元件上，誘導和調節靶基因的表達。瘦素通過與瘦素受體長臂(OB-R)結合刺激JAK-STAT通路，這條通路是瘦素發揮生物學效應的主要途徑[12-13]。

2.2 瘦素和MAP激酶信號通路的關系 MAP激酶蛋白家族主要包括三大類：細胞外信號調控激酶(ERK)，P38激酶，C-Jun NH2終端激酶(JNK)[15]。MAP激酶蛋白家族中ERK和P38激酶信號通路在多種細胞中可調控瘦素的生物學效應[16]。在結直腸上皮細胞中關于MAP激酶信號通路的特殊作用機制仍存在一定爭議，但有部分研究表明這些信號通路在促進生長和抗凋亡信號方面起著重要作用[16]，盡管其他一些研究表明這些通路存在促進凋亡的作用[17]。一項使用HCT-15結腸細胞株的研究表明瘦素通過激活這些MAP激酶信號通路，促進了細胞生長、增殖信號的轉導。核因子(NF)-κB是一種轉錄因子，在各種基因轉錄中扮演著至關重要的角色，包括炎性反應、細胞增殖及細胞生長。瘦素在結腸癌細胞中可激活NF-κB通路，這個通路的激活是促進細胞增殖及細胞生長必不可缺的通路[18]。NF-κB的瘦素激活并不能被ERK和P38抑制劑抑制，這表明這些可選擇性的信號系統與肥胖基因蛋白及NF-κB的激活存在聯系；同時表明，瘦素激活MAP激酶信號通路促進細胞增殖過程與瘦素直接激活NF-κB通路的靶點是不同的。ERK和p38MAP激酶通路的抑制劑可特異性的抑制自己獨特的磷酸化激酶，而不能抑制相互的磷酸化激酶，這表明ERK和p38MAP激酶通路在瘦素調節結直腸癌細胞活動中是各自獨立的活動。

2.3 瘦素和PI3激酶/AKT信號通路的關系 三磷酸激酶(PI3-Kinase)是由110×103大小的催化亞基和85×103大小的調節亞基組成的一個異二聚體酶，它是酪氨酸酶受體生長因子的下游信號組件[19]。PI3K 催化產生的脂質第二信使PI(3，4，5) P3 進一步激活下游靶絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT[20]。PI3K-AKT通路可調節細胞增殖、生長、轉移。在結直腸癌細胞及其他類型腫瘤中，瘦素可激活PI3K-AKT通路刺激細胞生長、增殖[20]。這也表明瘦素可通過激活JAK2通路來調節激活PI3-K/AKT。一些前瞻性研究表明，肥胖基因以及其受體可通過激活PI3K/AKT通路從而達到致癌的作用[20]。有研究通過對108例中國結直腸癌患者的研究表明瘦素及其受體的表達與PI3-K/AKT活性分子密切相關，同時也與pAKT、pmTOR、p70S6 激酶、P-GSK3β呈正相關。有類似數據表明，肥胖基因受體(Ob-R)的過度表達與下游靶基因密切相關，比如：與p-FOXO1、XIAP以及Bcl-XL相關[21]。

3 瘦素與結直腸癌發生的關系

結直腸癌在全球范圍內的發病率及病死率均高，流行病學研究表明肥胖與結直腸癌發病率及病死率的增加密切相關[22]。多項研究表明，肥胖為結直腸癌發病風險獨立因素之一，過多攝入脂肪組織可增加結直腸癌發病風險[23]。體型較胖，脂肪攝入量較高的人群，其血清瘦素水平高，這可能是肥胖與結直腸癌之間一個重要的生物學關系。最近有研究表明血清中瘦素水平升高是結腸癌的一個獨立危險因素[24]。目前瘦素在結直腸癌中的作用機制尚未完全研究透徹，其作用機制仍存在一定爭議，ob-R作為預測結直腸癌預后的生物標志亦存在爭議。但有研究表明血清瘦素水平與結腸上皮細胞癌變密切相關[25]。根據相關研究表明瘦素主要通過以下作用機制促使結直腸細胞的增殖、生長[12-14，19-21]。

3.1 瘦素誘導結直腸癌細胞增殖

3.1.1 瘦素可通過激活JAK/STAT信號通路促進結直腸癌細胞的增殖、生長。首先瘦素與細胞表面的ob-R結合，激活JAK激酶，激活的JAK酶從而使通路中的STAT酪氨酸磷酸化，將信號從細胞外傳到細胞質。磷酸化的STAT蛋白由二聚體方式轉入細胞核內，并結合到特定DNA靶位上，誘導和調節目標基因表達，使得細胞增殖、生長失控，從而誘發腫瘤的發生[12-14]。有研究報道了瘦素在結直腸癌細胞中誘導增殖的作用。這項研究表明瘦素可激活JAK2通路中的STAT3[14]。被激活的STAT3與細胞的增殖、抗凋亡、細胞轉化存在緊密聯系。用AG490化學抑制劑阻斷JAK2通路，從而終止了瘦素對STAT3激活作用，同時也起到抑制結直腸癌腫瘤細胞的增殖效應[26]。研究發現，結直腸癌腫瘤組織標本中存在ob-R的表達。瘦素在結直腸癌的發病及進展中扮演著重要角色，同時在肥胖人群中，增加了結直腸癌的發病風險。

3.1.2 瘦素還可以通過激活PI3激酶/AKT信號通路促進結直腸癌細胞的增殖、生長。細胞外瘦素與細胞膜上ob-R長臂結合后，激活JAK激酶，從而激活IRSs激酶，繼續激活PI3-K，活化的PI3-K與其異構體PI(4,5)P2在異構酶作用下產生的脂質第二信使PI(3，4，5) P3 進一步激活下游靶絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT。活化的AKT激活BcLX基因，從而促使結直腸癌細胞的增殖、生長[19-21]。用三磷酸激酶特異性阻止劑(LY294002)阻斷瘦素介導的PI3K/AKT活性，從而可降低AKT的活性。類似的阻止劑mTOR(西羅莫司)可阻斷瘦素介導的PI3-K/AKT/mTOR的信號激活[21]。在結直腸癌細胞中抑制Ob-R基因表達，因阻止AKT通道的活性，從而阻斷了抗凋亡基因XIAP及促增殖基因Bcl-XL的表達。這表明瘦素通過調節生長基因和抗凋亡基因來調節結直腸癌細胞的生長。這些研究結果表明，瘦素是通過激活PI3-K/AKT/mTOR信號通路來調節結直腸癌細胞的生長、增殖。

3.2 瘦素抑制細胞凋亡，提升結直腸癌細胞的抗凋亡能力 瘦素的信號通路可介導多種生物活性分子的激活，比如：JAKs，MAPs，PI3-kinase/AKT通路。這些被激活的信號通路與各種抗凋亡分子相互協調作用，比如：XIAP和BCL-XL。相關研究表明，瘦素在誘導結直腸癌細胞株擴散存在劑量依賴性，同時瘦素在血清中對腫瘤細胞有抗凋亡作用[27]。AKT信號通路中同時還存在抗凋亡基因的表達，瘦素激活AKT前部分過程相同，瘦素激活AKT信號通路后，若AKT激活BcLX基因則促進細胞增殖，若活化的AKT可激活XIAP基因表達，則抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白水解酶，從而阻止腫瘤細胞凋亡，因此提高結直腸癌抗凋亡的能力[19-21，27]。

3.3 瘦素刺激腫瘤細胞的轉移 腫瘤轉移是一個多步驟的生物學效應，腫瘤轉移需要一個長期、復雜的過程。癌細胞的黏附能力和侵襲能力是轉移反應中的關鍵因素。腫瘤細胞的黏附功能、細胞外基質蛋白水解酶、侵襲是腫瘤細胞轉移的必備條件。癌細胞的生存主要通過調控多種信號通路及細胞分子的參與，從而達到癌細胞的轉移和侵襲的目的[28]。環境中的多種趨化因子與生長因子通過與細胞表面受體結合，激活細胞內信號，可導致腫瘤細胞的擴散、轉移[29]。肥胖基因受體(ob-R)的mRNA高表達可增加結直腸癌轉移風險，這表明瘦素在結直腸癌轉移過程中起著重要作用。結腸癌患者血清瘦素水平升高，表明結腸癌的發生、發展與瘦素有著直接的關系[30]。最近的幾項研究表明，瘦素在多種腫瘤細胞中起著生長因子的作用，這同時也支持瘦素參與了結直腸癌發生的觀點。重要的發現是，ob-R不僅在結腸癌細胞系中表達，同時在結腸腫瘤、結腸息肉，腺瘤旁的黏膜中也表達[31-32]。在體外的研究，瘦素可刺激人類結腸癌細胞的增殖和侵襲。另一方面，研究表明增加體內瘦素水平可引起結腸癌細胞增殖，而高脂飲食導致血漿瘦素升高，同樣可促進結直腸癌細胞的增殖[30]。腫瘤的生長、侵襲、轉移與瘦素誘導血管生長有著根本的關系[27]。瘦素通過激活JAK及ERK信號通路影響結直腸癌干細胞的生長發育及促進結直腸癌細胞的黏附侵襲[33]。但是瘦素怎樣在結直腸癌發生、發展過程中發揮作用，有待進一步研究。可能與瘦素基因的激活、PI3激酶/AKT的激活聯合各種抗凋亡信號的共同作用刺激結直腸癌腫瘤細胞的生長。

4 總結與展望

瘦素在不同組織中扮演著多種功能細胞因子的作用，同時也參與整個機體多種細胞調節功能。在人群中，瘦素與體質量指數呈正相關，瘦素除了神經內分泌功能外，還可以作為生長促進因子通過多種方式誘導多種腫瘤細胞的生長。多項研究表明，瘦素能特異性地激活多種細胞信號通路[12-14]，比如：JAK激酶，PI3-激酶/AKT及MAP激酶信號通路。這些特異性的信號通路可誘導惡性腫瘤細胞的生長、增殖、轉移。肥胖患者中血清的瘦素水平有升高趨勢，同時ob-R的表達與腫瘤的臨床分期、腫瘤預后可能存在重要的關聯。這些研究表明，瘦素在結直腸的發生、發展、預后起著至關重要的作用。后期臨床試驗將進一步研究血清脂聯素聯合瘦素在CRC高危人群中早期篩查的作用。為建立符合我國國情的結直腸癌篩查機制提供參考資料。

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重慶市衛生和計劃生育委員會2015年醫學科研計劃項目(2015MSXM133)。

向德森(1981-)，副主任醫師，本科，主要從事普外科胃腸、肝膽胰研究及臨床工作。

△通信作者，E-mail:425050668@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.038

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1671-8348(2017)24-3427-04

2017-03-01

2017-04-15)