結直腸癌肝轉移的微波消融治療進展

羅金鋒 綜述，馮 龍 審校

(南昌大學第二附屬醫院腫瘤科 330006)

結直腸癌肝轉移的微波消融治療進展

羅金鋒 綜述，馮 龍△審校

(南昌大學第二附屬醫院腫瘤科 330006)

結直腸腫瘤；肝轉移性癌；導管消融術

結直腸癌是全球發病率較高的惡性腫瘤之一，近年來，其發病率逐漸上升，目前它已成為世界第三大腫瘤死亡原因[1]，也是西方國家腫瘤相關死亡的主要原因之一。在我國，結直腸癌的發病率和病死率均保持上升的趨勢，其致死的原因主要是發生肝轉移。文獻報道，結直腸癌患者中大約有20%～25%的患者確診時合并有肝轉移，即為同時性肝轉移，另有20%～25%的患者在結直腸癌原發灶根治術后發生肝轉移，即為異時性肝轉移[2]。根治性手術切除是能夠治愈結直腸癌肝轉移(colorectal Cance-liver metastasis,CRLM)的惟一方式，肝轉移灶能完全切除者中位生存期可達35個月，5年生存率可達30%～40%[3]，肝轉移單病灶經手術切除后，5年生存率更高，而未經治療的CRLM患者,預后較差，中位生存期僅為6.9個月,5 年生存率為0[4]；然而，到目前為止，絕大部分CRLM患者在確診時已失去手術機會，僅有10%～25%的肝轉移瘤適合行手術切除[5]。近年來，影像引導下熱消融技術尤其是射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)和微波消融(microware ablation,MWA)的發展和運用，給不能手術切除的CRLM患者帶來了一種新的治療方式，熱消融治療不失為一種微創、安全、可多次重復的治療方式。目前，RFA在治療CRLM方面的療效及安全性已得到廣泛的肯定，對于MWA，其在治療原發性肝癌(HCC)方面的療效已得到國內外學者的肯定，但在CRLM方面的治療仍缺乏足夠的多中心實驗數據，存在一定的爭議，本文就MWA在CRLM方面的治療進展作一簡要綜述。

1 MWA的基本原理

微波是一種位于紅外線和無線電波之間的一種電磁波，它的頻率位于900～2 450 MHz。MWA是利用微波天線將高頻電磁場引入瘤體內，瘤體內的分子、離子在高頻電磁場的作用下做往返運動，產生熱能，進而在極短的時間內可產生高溫，利用腫瘤組織的不耐熱特性使細胞發生凝固性壞死而產生治療作用[6,23]，同時破壞腫瘤血供，并且可以對病灶進行反復多次干預，達到原位滅活或局部根治腫瘤的目的。研究表明，消融中心區域的溫度高達108 ℃，邊緣區域溫度達(50±5)℃，這樣就可以保證腫瘤組織的完全壞死及正常組織的不受影響，此治療具有創傷較小、升溫穩定、療效可靠、熱效率高及熱場分布均勻等特點[7]。與RFA相比，MWA所用電磁波的頻率較高，局部升溫更快，單位時間內可實現更大范圍的消融[8]，從而使病灶的消融更完全，在一定程度上能減少局部腫瘤復發；同時，如果腫瘤位于血管附近，血流也會帶走部分熱量，這種現象叫做“熱沉效應”[8-9]，RFA受熱沉效應影響較大，而MWA升溫快，受熱沉效應影響較小；另外，MWA不需使用正負極產生電流，避免對電生理的影響，如對心臟起搏器的影響。除此之外，MWA還具有更好的熱傳導、更高的瘤內溫度、更快的消融時間等優點[10]。近年來，也有學者報道，微波治療還可增強局部和全身的免疫功能，其可能的機制包括：(1)微波治療直接殺死腫瘤細胞，減少腫瘤負荷，減輕了腫瘤引起的免疫抑制；(2)微波治療在腫瘤局部造成炎性環境，有利于抗原提呈細胞聚集，提取、加工腫瘤抗原，從而誘發抗腫瘤免疫反應[11]。

2 MWA的適應證

對于MWA治療CRLM，目前還沒有一套指南明確地列出其適應證，文獻推薦不適用于或不愿接受手術切除的CRLM是MWA治療的適應證，包括：(1)對于單發直徑小于或等于5 cm，或轉移瘤數量小于或等于3個，最大直徑小于或等于3 cm的病灶，MWA可以達到根治的效果；(2)肝內轉移灶多發,MWA可以作為姑息性綜合治療的一部分；(3)腫瘤位置特殊，如臨近大血管或膽囊、胃腸道，手術風險較大或不能獲得足夠的陰性切緣；(4)肝臟儲備功能差，不能耐受較大范圍的肝切除；(5)合并有其他嚴重內科疾病；(6)患者不愿接受手術切除。

3 MWA的療效

MWA在臨床上最初的運用是作為“微波刀”在術中對組織進行凝固、切割及止血[12]，隨著消融技術的發展成熟，后來才慢慢運用于肝、肺等許多臟器腫瘤的治療。目前MWA在治療原發性肝癌(HCC)方面其療效已較為肯定，并且已列入相關治療指南，但在CRLM的治療方面仍缺乏足夠的多中心實驗數據，因此，美國臨床腫瘤協會、英國國家健康和臨床優化研究所一致認為，手術切除才是CRLM的標準治療方式，但他們也支持在手術無法切除的情況下行MWA。隨著消融腫瘤治療理念的轉變、臨床治療模式的發展，越來越多的學者致力于MWA治療CRLM的研究，MWA治療CRLM有望成為有效的治療手段之一。

Seki等[13]于1999年報道了一篇行經皮肝穿刺MWA治療CRLM的臨床研究，在這個研究中，樣本數量為15例，肝內轉移灶為單發且直徑小于等于3 cm,結果顯示，有13例實現了完全消融，術中、術后未出現嚴重不良反應及并發癥(只有1例出現胸腔積液)，雖然后續的隨訪時間只有9～37個月，但仍有10例患者存活，5例因出現骨、腦、肺及其他臟器轉移而死亡，除2例因病灶靠近膽囊及大血管而未能實現完全消融之外，其余消融區域未出現腫瘤復發，因此，研究認為MWA是CRLM安全、有效的一種治療方式。雖然這項研究病例數量較少，缺乏對照組，存在一定的局限性，但它是關于MWA治療CRLM安全性及有效性的最早的一篇報道，對以后開展MWA治療CRLM的多中心隨機對照試驗有一定的參考價值。Bhardwaj等[14]報道了31例不可切除的肝臟腫瘤患者行MWA治療的臨床研究，其中絕大多數(24例)為不可切除的CRLM的患者，結果顯示31例共89個病灶中，總的中位生存時間為29個月，3年存活率為40%，局部復發率只有2%，沒有出現術后并發癥。在后續的連續4年的隨訪中，有15個患者存活。隨訪期間，14例死于疾病進展，其中只有1例伴有局部復發及遠處轉移。研究認為MWA治療不可切除的肝臟腫瘤局部復發率、并發癥發生率均較低，同時，也可提高其總生存期。雖然這個研究有一定的異質性，但這同時也說明了微波消融治療CRLM的潛在療效。

Shibata等[15]于2000年報道了一個關于MWA與手術切除治療多發CRLM的前瞻性研究，在此項研究中，30例患者被隨機分成MWA治療組(14例)和手術切除組(16例)，結果顯示MWA組的1、2、3年生存率分別為71%、57%、14%，手術切除組的1、2、3年生存率分別為69%、56%、23%，兩組的中位生存時間分別為27個月(MWA組)、25個月(手術切除組)；MWA組有2例出現并發癥，手術組有3例出現并發癥。兩組生存率的差異及并發癥的差異均無統計學意義。另外，MWA組較手術切除組創傷小，術中出血量也少于手術切除組，因此，研究認為MWA治療多發CRLM可以取得與手術切除相同的效果。

近期，Eng等[16]發表一篇關于33例CRLM行術中MWA治療的報道，結果顯示4年生存率(OS)為35.2%，3.5年內無病生存率(DFS)為19.3%，平均隨訪531 d，13例(39.4%)出現復發，在復發的病例中，只有1例(7.8%)出現肝內單病灶局部復發；在直徑大于3 cm的7個病灶中，只有1個(14.3%)出現復發。因此，研究認為，MWA及MWA聯合手術均為CRLM安全、有效的治療方式。

雖然不少研究都證實了MWA治療CRLM的療效及安全性，但這些研究大多入組的病例數較少，多為單中心而不是多中心的臨床研究，缺乏足夠的說服力，因此，需進行更多的多中心臨床研究來證實MWA治療CRLM的療效及安全性。

Correa-Gallego等[9]于2014年報道了一篇關于CRLM行MWA與RFA療效對比研究，在這項研究中，共有134例患者、254個病灶列入研究，MWA組和RFA組均有67例患者，127個病灶，結果顯示MWA組、RFA組的復發率分別為6%、20%，提示CRLM患者行MWA治療比行RFA治療的復發率顯著降低，因此MWA比RFA治療CRLM對于病灶局部復發率的控制較好。這項研究雖然樣本例數較前有所增加，更具有一定的代表性，但畢竟為單中心的臨床研究，說服力也有一定的限度。

4 MWA的并發癥

Bhardwaj等[14]報道了31例不可切除的肝臟腫瘤患者行MWA治療的臨床研究，結果顯示未出現術后并發癥。日本學者Shibata等[15]報道一個關于MWA與手術切除治療多發CRLM的前瞻性隨機對照試驗，結果顯示MWA組有2例出現并發癥，分別為肝膿腫及膽瘺。許世磊等[17]用MWA治療42例CRLM的患者，結果顯示2例出現胸腔積液。Shimada等[18]用MWA治療29例CRLM的患者，其中6例出現并發癥，主要包括膿腫、膽汁瘤、膽瘺及出血等。現有資料研究表明，MWA治療CRLM是安全、可行的[14-18]，其主要并發癥發生率較低，包括出血、膽道損傷、肝膿腫、肝衰竭、胃腸穿孔及胸腔積液等。另外，腫瘤沿針道種植轉移也是較為關注的并發癥，一般認為，穿刺時盡量保持在原針道進出消融針，同時在退針時暫停冷水循環并加熱針道有助于減少此種并發癥[19]。有學者認為[20]，MWA治療CRLM出現嚴重并發癥的原因是多方面的，主要包括：(1)消融針對肝內血管的直接機械損傷可引起出血，同時，如果患者存在凝血功能障礙、退針時出針速度過快或燒灼針道溫度不足及肝轉移瘤血供異常豐富的情況下也容易出血；(2)機械性損傷或熱損傷容易形成膽漏；(3)肝功能較差、多次行消融治療及消融范圍較大時容易出現肝功能衰竭；(4)有腹部手術史、腹腔廣泛粘連者容易出現胃腸穿孔。目前，雖然不少研究都認為MWA治療CRLM是安全、可行的，但畢竟大多為單中心臨床試驗，涉及樣本數較少，還需更多多中心臨床試驗數據來進一步證實其安全性。

5 MWA的局限性及改進的方法

MWA是目前最常用的消融手段之一，對于直徑小于或等于5 cm的病灶可以達到根治效果，由于受到消融技術方面的限制，對于大于5 cm的病灶很難保證消融效果，因此，對于大于5 cm的病灶，可以考慮選擇肝動脈栓塞化療(TACE)聯合MWA，也可以選擇多針聯合消融，擴大消融范圍[21]。另外，MWA對于鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區域的腫瘤安全范圍不足，易損傷周圍的臟器，為了保護周圍臟器，常常會減少單次消融持續時間，從而造成腫瘤消融不完全，這時可以考慮在人造腹水輔助下行MWA，通過人造腹水可把腫瘤與周圍臟器隔離開來，從而提高病灶的完全消融率，減少并發癥[22]。

6 MWA的前景展望

目前，熱消融技術在HCC的局部治療方面運用較多，也相對較成熟，有研究顯示，RFA和MWA這兩種消融技術對于直徑在3～5 cm的大病灶及直徑小于或等于3 cm的小病灶有相似的消融率，因此認為，MWA治療HCC與RFA的療效并無明顯差別，兩者治療HCC在臨床應用中均有良好的安全性和有效性。雖然熱消融特別是MWA在CRLM的局部治療方面還缺乏大型的研究數據，但近年來，MWA在CRLM局部治療上的運用也有越來越多的報道，而且都具有一定的療效。2011年Pathak等[23]的研究顯示，CRLM患者行MWA治療的主要并發癥發生率、局部復發率均比RFA低；最近，Correa-Gallego等[9]的研究也顯示CRLM患者行MWA治療比行RFA治療的復發率顯著降低，因此認為MWA比RFA治療CRLM對于病灶局部復發率的控制較好。

RFA和MWA均為中晚期CRLM的一種局部治療手段，對于直徑較小的單個CRLM的治療療效確切，可以達到與手術切除相當的效果，對于各種原因無法行手術切除的患者，RFA和MWA可作為一種替代治療手段。與RFA相比，MWA具有更好的熱傳導、更高的瘤內溫度、更快的消融時間及受熱沉效應影響較小等優點。另外，也有學者報道，微波治療還可增強局部和全身的免疫功能，因此，MWA具有一定的優勢，具有一定的發展前景。目前對于MWA治療CRLM最大的缺陷是對于大的病灶很難保證消融效果及對于鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區域的腫瘤安全范圍不足，易損傷周圍的臟器，這時，可以采用TACE聯合MWA以保證大病灶的消融效果，另外，通過人造腹水輔助行MWA可以保護周圍臟器，提高病灶的完全消融率。雖然目前關于RFA與MWA治療CRLM的對照研究較少，但隨著熱消融技術的不斷發展、隨著微波消融儀的不斷改進，一定會有越來越多的多中心試驗數據證實MWA治療CRLM的安全性及有效性。

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羅金鋒(1990- )，住院醫師，碩士，主要從事消化系統惡性腫瘤的臨床研究。

△通信作者，E-mail:fenglong@csco.org.cn。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.23.044

R735.3

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1671-8348(2017)23-3299-04

2017-03-16

2017-04-16)

·綜 述·