局部晚期宮頸癌的放射治療進展

張冬娟 綜述，楊 林 審校

(安徽醫科大學第一附屬醫院放療科，合肥 230022)

·綜 述·

局部晚期宮頸癌的放射治療進展

張冬娟 綜述，楊 林 審校

(安徽醫科大學第一附屬醫院放療科，合肥 230022)

宮頸腫瘤;放射治療;進展

宮頸癌是女性最常見的生殖系統惡性腫瘤，其發病率和病死率在女性惡性腫瘤中居第二位，僅次于乳腺癌。據2013年統計，全球宮頸癌標準化年齡的發病率和病死率逐年提高，成為全球范圍內第三大女性惡性腫瘤，是全球女性癌癥死亡的第二大原因[1]。近80%的宮頸癌患者需要進行放射治療。放射治療用于宮頸癌的治療已有100多年的歷史，包括體外放射治療及近距離治療。尤其對于中晚期宮頸癌患者，放射治療是其主要的治療方式。本文綜合近年來宮頸癌放療的新進展，并闡明其在治療中的應用現狀。

1 體外照射

體外照射即遠距離照射，是指放射線經過一定空間到達腫瘤組織進行治療。宮頸癌體外照射主要針對腫瘤周圍浸潤區及淋巴轉移區，包括宮頸旁組織、子宮旁組織、陰道旁組織及盆腔淋巴區(髂總、髂內、閉孔淋巴結、宮旁淋巴結等)。其基本照射方式有盆腔大野照射、盆腔四野照射、盆腔旋轉照射及盒式照射等。但常規照射治療區由骨性標志定位照射野，覆蓋了較大體積的正常組織，從而引起多種并發癥，如放射性腸炎、腸梗阻、放射性膀胱炎及骨髓抑制等。腫瘤病灶由于受正常組織耐受劑量的影響無法接受放射劑量無限制的增加，導致腫瘤未控、復發等，因此傳統體外照射在臨床應用中受到很大限制。近年來，包括三維適形放療(3 dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)、固定調強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)、旋轉調強放療(intensity-modulated arc therapy，IMAT)、圖像引導放療(image-guided radiotherapy,IGRT)等多項新技術由于其高度適形性從而可以提高靶區劑量和減少正常組織受量，已逐步應用于臨床。

1.1 3DCRT 3DCRT與傳統體外照射技術相比在宮頸癌治療方面具有顯著的優勢，已廣泛應用于宮頸癌臨床治療的各個時期。Yamazaki等[2]研究表明，3DCRT在宮頸癌治療中的優勢為運用側野可顯著減少直腸和膀胱的受照射劑量；同時將4個固定適形野照射與前后野照射比較，明顯降低了腸道的相關并發癥。宋慧勝等[3]對3DCRT在中晚期宮頸癌治療中近期及遠期并發癥的發生率進行了研究分析。3DCRT組近期直腸反應及膀胱反應的發生率分別為35.00%、15.00%；傳統治療組則分別為60.00%、40.00%；兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。遠期并發癥有輕、中度放射性直腸炎及放射性膀胱炎；3DCRT組分別有5例(12．50%)，4例(10．00%)；傳統治療組分別有15例(37.50%)，12例(30.00%)；兩組比較差異有統計學意義(P<0．05)。賈彥召等[4]的研究中3DCRT的腫瘤控制率(tumor control probability，TCP)和處方劑量受照體積分別為62.5%、99.4%；二維放療分別為60.0%、97.1%,兩組對比差異無統計學意義(P>0.05)；3DCRT其小腸正常組織并發癥概率(normal tissue complication probability，NTCP)為2.5%，膀胱為12.5%；二維放療中小腸NTCP為12.5%，直腸5.0%，膀胱20.0%，兩組對比差異有統計學意義(P<0.05)。Hsieh等[5]將符合要求的776例宮頸癌患者隨機分為3DCRT組和二維放療組，來評估兩組患者的生活質量。5年生存率3DCRT為82.3%，二維放療為73%，兩組對比差異有統計學意義。何報寧等[6]對30例不能手術的晚期宮頸癌患者行3DCRT，完全緩解(complete remission，CR)與部分緩解(partial remission，PR)所占百分比為90.0%，Ⅱ、Ⅲ期3年生存率分別為87.5%、72.7%，全組3年的生存率為76.7%，未發現嚴重不良反應。馬景光等[7]探討了3DCRT治療宮頸復發癌的療效和毒性反應。對34例宮頸復發癌患者采用 3DCRT,總劑量(DT)50 ～ 65 Gy。治療后完全緩解(CR)、部分緩解(PR)分別為 24.2%(8/33)和45.4%(15/33)，疼痛緩解率為 92.6%(31/41),出血完全緩解率為 90.9%(10/11),生活質量明顯改善,無治療相關性死亡。

1.2 IMRT IMRT在三維方向上與腫瘤靶區具有適形性，同時又有放射線強度的變化，其劑量分布的適形度及均勻性比3DCRT更好，且可同時在一個計劃里實現大野照射和小野追加劑量照射。其在宮頸癌治療方面具有明顯優勢，能夠彌補傳統體外照射和3DCRT的盆腔外照射方式的不足，可明顯降低胃腸道、泌尿系統及骨髓的毒性。IMRT適用于中晚期宮頸癌、腹膜后淋巴結轉移及復發性宮頸癌的治療，在宮頸癌術后放療中有明顯的優勢。Du等[8]研究比較了晚期宮頸癌患者應用IMRT和傳統的體外放射治療(c-RT)的治療效果和并發癥。結果顯示，應用IMRT治療與c-RT治療直腸的受量分別為21.3%和49.7%。膀胱和小腸的受量也顯著降低，IMRT治療與c-RT治療急性胃腸道和泌尿系反應的比率分別36%vs. 80%；36%vs. 60%,P<0.05；且其5年無進展生存期(progression-free survival，PFS)IMRT組明顯高于c-RT組(64.9%vs. 44.3%,P=0.031)。Jensen等[9]對應用IMRT技術的21例宮頸癌患者行腹主動脈旁淋巴結放療，治療后并未增加遠期毒性，且局部復發率低。D′Souza等[10]回顧性分析了10例宮頸癌術后患者常規全盆腔放療及術后瘤床區(陰道頂端)和淋巴引流區調強放療，劑量分別為45.0 Gy/25.0 F、50.4 Gy/28.0 F、54.0 Gy/30.0 F，并比較IMRT和常規放療時膀胱、小腸和直腸的劑量-體積關系。研究證實宮頸癌患者術后調強放療在不增加并發癥的基礎上處方劑量可增加到54.0 Gy以控制腫瘤復發。Igdem等[11]通過對比IMRT和3DCRT，證實IMRT有保護膀胱、小腸和直腸等周圍正常器官的優勢，對骨髓的保護效果更為突出。

1.3 IMAT 近年來隨著放療技術的發展，IMRT技術已廣泛用于宮頸癌放療。調強放射治療的靶區適行度更好，可減少周圍正常器官的受照劑量。目前，弧形容積IMAT技術的應用越來越廣泛，該技術不同于固定野調強技術，它是在機架等中心旋轉照射的同時，通過改變多葉準直器(MLC) 射野形狀、加速器輸出計量率和(或) 機架旋轉速度，完成在不同射野方向上線束調整，實現逆向計劃的優化強度分布，具有實現最優計劃質量和實施效率的可能性[12]。Cozzi等[13]對比了RapidArc IMAT計劃的適形性和均勻性均較IMRT好，且危及器官平均受量及接受高劑量的體積均比IMRT低。Renard-Oldrini等[14]研究發現，IMAT用于治療宮頸癌時最多能比IMRT減少8 min(IMAT 3 min；IMRT 12 min)；并可降低治療中正常器官位置移動造成的風險。國內有文獻研究對比容積旋轉調強放療(VAMT)與常規野調強放療(dIMRT)治療中晚期宮頸癌患者的近期臨床療效及急性不良反應[15-16]。結果表明VMAT在劑量學上與dIMRT的近期臨床療效相當，但顯示了保護危機器官及降低急性不良反應的優勢。

1.4 IGRT IGRT是繼3DCRT和調強放療之后，隨著臨床普遍應用發展起來的。目前，圖像引導的自適應放療(image-guided adaptive brachytherapy，IGART)已逐漸應用于臨床治療。IGRT通過先進的影像設備在治療過程中對腫瘤及正常器官實時監控，并能根據分次放療時器官位置的變化調整治療使照射野具有更高的適形性，使放療的實施更為精確。張基永等[17]對14例宮頸癌患者共執行 131 次CT掃描，其中治療前掃描 95 次，在線匹配后驗證掃描 36 次。患者頭腳、前后和左右方向的擺位誤差均減少(均P<0．05)。IGART用于宮頸癌治療可減少并修正患者的擺位誤差，降低腫瘤靶區脫靶的發生率，縮小臨床靶區的外擴邊界。Gobeli等[18]研究了予以PTV 45Gy時在IGART與IMRT晚期宮頸癌治療中對危及器官的影響。當PTV(CTV+15 mm)時，自適應放療對直腸(20% V40)、膀胱(13% V40)、腹腔(7% V35)照射劑量較IMRT明顯下降；當PTV(CTV+10mm)時，則無明顯差異。證明IGART不僅增加CTV的劑量，還可降低危及器官的受照量。Bondar等[19]的設計是基于高度模擬宮頸癌患者靶區運動的模型對比圖像引導下的非自適應放療和自適應放療。結論為：根據群體擺位誤差限定的CTV-PTV的距離，個體化非自適應放療中CTV-PTV靶區體積減小48%±6%，包含在其中的膀胱和直腸照射體積分別減小5%～45%和26%～74%。

2 近距離照射

近距離治療是宮頸癌放射治療的重要組成部分，主要包括腔內照射和組織間照射，前者是將密封的放射源直接放入人體的天然官腔內，如子宮腔、陰道等。后者則是將放射源直接插植腫瘤組織間進行照射。腔內照射為宮頸癌近距離治療的方式，主要用于宮頸、陰道、宮體及宮旁三角等宮頸癌原發區的治療。宮頸癌的近距離治療有其獨特的優勢：(1)可將放射源置入陰道和子宮，直接針對腫瘤原發灶照射；(2)放射源距腫瘤近，較小的放射體積量即可取得較好的放療效果；(3)宮頸、宮體及陰道的耐受量高。近年來，由于新放射源锎(252Cf)及圖像引導的近距離放射治療(image-guidedadaptivebrachytherapy，IGABT)系統的應用，宮頸癌的近距離治療取得了較大進展。

2.1 近距離治療的放射源 宮頸癌的腔內治療常規采用γ 射線放射性核素60鈷(60Co)，137銫(137Cs)，192銥(192Ir)等作為放射源，近年來252Cf作為腔內放療的放射源用于臨床。252Cf是一種人工放射性同位素，主要發射中子射線，與常規γ 射線的生物、物理特性有所不同：(1)快中子射線相對常規射線生物效應高，對細胞殺傷力大，主要為致死性損傷，難以修復；(2)氧增比低,乏氧癌細胞對中子抵抗性小，中子的抑癌能力較強；(3)周期效應，細胞增殖周期各個時相的細胞對快中子的放射敏感性相似,有利于殺傷惡性腫瘤細胞；(4)在組織中運行距離短，集中殺滅腫瘤細胞，減少對正常組織的影響，減少并發癥。Mar′Ina等[20]研究比較不同腔內放射源治療Ⅰ～Ⅲ期宮頸癌的5年和10年生存率，Ⅲ期宮頸癌患者252Cf中子治療的5年和10年生存率分別為70.9%，64.6%明顯高于60Co(43．6%，42%)和137Cs(57．7%，51.3%)。單錦露等[21]回顧性分析關于252Cf聯合外照射治療宮頸癌臨床療效的報道，證明252Cf治療宮頸癌優于192銥。Zhang等[22]研究分析了96例宮頸癌患者應用252Cf中子腔內治療聯合體外放療的臨床效果，3年總的生存率和無病復發率分別為89.6%和87.8%；治療過程中僅有9例出現輕微放射性直腸炎、4例出現放射性膀胱炎。

2.2 近距離治療計劃系統 傳統的近距離放療計劃是根據二維圖像設計，并以ICRU劑量參考點為基礎對二維空間上的劑量評估，無法對宮頸癌患者進行個體化治療。在宮頸癌的后裝治療中，近年來圖像引導的腔內后裝治療有了長足發展，基于CT、MRI、PET的三維后裝越來越多地取代了基于X 射線治療計劃(二維后裝)。Kang 等[23]應用 CT 引導下的三維腔內后裝放療，其3年局部控制率達到98%，較傳統腔內后裝放療的81%高;并發癥中嚴重的放射性直腸炎在三維腔內后裝放療僅為2%，而傳統腔內后裝放療高達13%。Eskander等[24]評估了CT、MRI在宮頸癌近距離治療中對目標靶區和正常組織之間照射劑量的差異。其結論是由于目標靶區和危及器官的形狀不同，CT足夠評估其劑量差異，但CT對腫瘤的大小、形狀及靶區的精確勾畫不及MRI。Lin等[25-26]對比了PET-CT三維圖像引導和常規二維引導下對宮頸癌患者進行近距離治療并且比較了僅治療PET所示陽性處的治療計劃與以A點作為處方劑量點的標準治療計劃，結果顯示PET能準確地計算腫瘤體積，也能估算出正常組織所受劑量，且與CT相比腫瘤受照體積更大、A點劑量更高、膀胱、直腸受量未見明顯提高。Sharma等[27]認為組織間插植引導的后裝放療較傳統后裝放療有明顯的劑量學優勢。由于磁共振成像(MRI)對軟組織有極好的分辨力，Karl等[28]提出的基于MRI IGABT能夠提高宮頸癌的治療效果，可減少腫瘤靶區周圍危及器官的輻射劑量，從而降低宮頸癌放療并發癥(如放射性直腸炎、放射性膀胱炎等)。

3 展 望

放射治療在宮頸癌的治療中占有重要地位。在一些國家，根治性放療更被認為是各期宮頸癌治療的主要方式之一。宮頸癌的標準放療包括盆腔外照射和腔內近距離治療。隨著計算機、影像學和放射物理學的發展和臨床研究的深入，3DCRT、IMRT、IMAT和IGRT等逐漸代替了傳統的全盆腔照射治療，使體外放射治療對靶區位置的限定更加精確，且能顯著減少小腸、直腸、膀胱受照量,從而在提高靶區劑量、減少正常組織受量及降低放療并發癥等方面逐漸得到優化。尤其是IGART的應用，可以減少宮頸癌患者的擺位誤差和放療分次靶區位移誤差，并實時監測腫瘤和(或)其標記物，盡可能減少CTV-PTV的外擴范圍，能夠更好地提高照射劑量及減少放療不良反應。20世紀末以來，以發射快中子射線的252Cf作為近距離放射源及以影像為基礎的圖像引導的近距離放射治療技術逐步應用于宮頸癌的近距離放療中。252Cf在近距離治療中比γ 射線放射性核素療效高，可以集中殺滅腫瘤細胞，減少中子對正常組織的影響，進而減少并發癥。圖像引導的近距離治療技術實現了腫瘤受照體積的精確，能更好地評估靶區器官和危及器官劑量，顯著減少對危及器官的影響。Mazeron等[29]報道了宮頸癌IGABT治療中2～4級膀胱和直腸的3年累積發生率分別為24.3%和9.6%；觀察到劑量-體積(dose-volume,D)0.1 cm3和D 2.0 cm3對膀胱及泌尿系2～4級反應的發生有顯著關系。與患者治療時D 2.0 cm3的水平比較，高D 2.0 cm3的患者可顯著降低1～4級泌尿系反應和2～4級直腸反應的發病率。目前，IGART在宮頸癌的治療中可較好的彌補傳統放療的局限性，給予腫瘤組織更高的劑量，進而明顯提高靶區生物等效劑量。然而，IGABT作為一種臨床新技術，在放射治療計劃設計、實施過程及對周圍組織的影響等方面仍有較多問題有待于進一步解決。

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張冬娟(1992-)，住院醫師，碩士，主要從事腫瘤的綜合治療。△

，E-mail:yanglin_ah@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.042

R737.33

A

1671-8348(2017)22-3147-04

2017-02-20

2017-04-08)