子宮內膜息肉與mTOR信號通路之間的關系研究進展

張培茹 李魯宏 蔡佩雅

福建醫科大學附屬第二醫院 福建省晉江市 362000

論著·論述

子宮內膜息肉與mTOR信號通路之間的關系研究進展

張培茹 李魯宏 蔡佩雅

福建醫科大學附屬第二醫院 福建省晉江市 362000

子宮內膜息肉是婦科常見的良性疾病，但是該病具有向惡性發展的潛質。PI3K/Akt/mTOR是重要的細胞內信號轉導通路，在多種細胞反應中發揮重要作用。近年來研究發現子宮內膜息肉與mTOR信號通路之間存在著密切的聯系，可通過該通路的激活，調節細胞黏附分子、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶以及凋亡相關因子等，從而影響子宮內膜息肉及增生，并同時受到激素的調控，促進子宮內膜息肉向惡性發展，與子宮內膜息肉的發生發展及惡變具有密切的相關性。

子宮內膜息肉；mTOR信號通路；相關性；研究進展

子宮內膜息肉是婦科常見的宮腔疾病，可位于子宮宮腔、子宮頸管的任何位置，息肉組織主要由兼職組織及內膜腺體組成[1]。該病可引起不規則的陰道流血、經期延長、月經量增多及不孕。該病的發病是一個多因素參與的過程，涉及細胞凋亡、激素調節等內容。同時與相關信號通路傳導具有密切的關系[2]。近年來有關mTOR信號通路于子宮內膜息肉的相關研究得到了越來越多的證實[3,4]，本文就兩者之間的關系做一綜述，為子宮內膜息肉的治療提供新的理論依據。

1 mTOR信號通路

mTOR分子是PI3K/Akt/mTOR這一完整通路中重要的元素，PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）、與AKt（蛋白激酶B）、mTOR（雷帕霉素靶蛋白）可通過一系列細胞外信號對細胞進行調控，生長因子可作用于細胞膜表面受體，經過PI3K的激活，從而將二磷酸磷脂酰肌醇轉變為三磷酸磷脂酰肌醇，從而對確實張力蛋白同源的基因去磷酸化，從而抑制PI3K的活性[5]。另一方面進一步活化Akt，從而抑制結節性腦硬化復合物二聚體的形成，從而激活mTOR的活性。由于mTOR是一類非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在整個信號通路中處于核心地位，主要功能是調節蛋白質的翻譯，從而作用下游的靶蛋白，作為調節蛋白質翻譯的重要因子，在mRNA的翻譯過程中發揮著重要作用[6]。

2 mTOR通路與子宮內膜息肉之間的相關性

2.1 mTOR通路與細胞非特異性增生之間的相關性

子宮內膜息肉發生與細胞非特異性增生有著密切關系，作為息肉發生的首發時間，細胞非特異性增生對子宮內膜的異常增生具有重要作用，其研究發現該變化過程中mTOR通路參與其中[7]。

2.1.1 整合素

在整個非特異性增生過程中整合素具有舉足輕重的作用，研究發現在子宮內膜息肉生長的過程中整合素的表達強度隨之增高，可激活mTOR信號通路，促進子宮內膜的層連，從而誘發內膜細胞的增殖，通過激活mTOR通路相關下游因子AKt調節相關基因的轉錄，增強子宮內膜細胞的黏附及增殖[8]。

2.1.2 細胞間黏附分子

與免疫調節相關的細胞間黏附分子是重要的轉錄因子，在子宮內膜息肉發生的時候細胞間黏附分子表達呈陽性高表達，且研究發現該因子的高表達與mTOR信號通路的調節活性密不可分[9]。

2.2 mTOR信號通路與細胞外基質降解

子宮內膜細胞增殖與細胞外基質的降解具有相關性，通過細胞外基質的途徑從而激活炎癥相關因子的表達，從而抑制細胞外基質的降解，促進合成。促使子宮內膜的平衡調節發生異常。多種因子可通過mTOR信號通路間接調節炎癥因子的飆到，從而促進細胞外基質的降解，從而誘發子宮內膜息肉的發生[10]。

2.3 mTOR信號通路與血管生成之間的關系

子宮內膜息肉同樣需要血液供應和維持，因此為了保證息肉組織的生長需求，需要新生血管供血，因此血管生成是子宮內膜息肉的關鍵條件。目前認可性較高的促血管內皮生長因子與特異性的受體結合之后，可促進血管內皮的生長，為息肉的生長提供物質基礎，研究還顯示mTOR信號通路與血管內皮生長因子在息肉中的陽性表達起到重要的作用。另外，環氧化酶-2主要存在子宮內膜間質細胞中，通過過表達白介素，從而刺激環氧化酶-2的表達，進而促進血管內皮生長銀子的表達。而異常增殖的子宮內膜息肉，受到巨噬細胞移動抑制因子與受體的調控，兩者結合之后激活mTOR信號通路，從而進一步促進血管生成相關因子的表達[11]。

2.4 mTOR信號通路與子宮內膜細胞凋亡

正常的子宮內膜存在周期性、自發性的細胞凋亡，而凋亡異常，一定程度上促進了子宮內膜細胞的異常表達，誘發病理性子宮內膜息肉的增生，而凋亡降低。子宮內膜凋亡調控，收到促進基因和抑制基因的雙向調節，通過mTOR信號通路的調控異常，從而導致子宮內膜的吊娃娃那個異常[12]。

2.4.1 Bcl-2

凋亡相關基因Bcl-2 促進基因Bax之間相互作用促進細胞的凋亡，研究發現子宮內膜息肉的發生于mTOR信號通路中mTOR蛋白的過度活化有關，可誘導Bcl-2 /Bax之間的協調平衡出現異常，Bcl-2 增多，從而抑制了細胞的凋亡。Bcl-2具有凋亡作用，其可以使mTOR信號通路中PI3K/Akt活化，而活化的Akt又可以使相關蛋白磷酸化增強，從而產生凋亡的抑制作用[13]。

2.4.2 survivin

該基因具有調節細胞分化和細胞凋亡的雙重作用，是凋亡一直基因，主要處于細胞的線粒體內，通過與caspase結合，產生特異性的抑制細胞凋亡作用。研究發現不同的細胞因子可以與mTOR信號通路中調節survivin因子想結合，產生抑制凋亡的作用。如位于內膜間質細胞中的趨化因子可以通過mTOR信號通路促進survivin表達，從而進一步促進Bcl-2的表達，而抑制細胞凋亡；趨化因子CCL2位于內膜兼職細胞，也可以通過mTOR信號通路促進survivin表達，從而抑制凋亡的產生[14]。

2.4.3 雌激素

子宮內膜息肉的一個重要原因是雌激素過度升高，已有研究通過體外實驗發現，雌二醇的過度表達可以激活mTOR信號通路中PI3K/Akt活化，促進子宮內膜的細胞增殖，并且這一過程存在著正反饋循環，雌二醇活化之后導致NFkB的失活，從而多度的磷酸化可以繼續促進NFkB的活化，子宮內膜息肉的發生于體內的雌激素受體的表達有著密切的關系。雌激素受體β，通過誘導花生四烯酸-2的合成，從而快速激活PI3K/Akt的磷酸化，從而抑制凋亡，促進增殖。同時從另外一方面可以抑制凋亡促進基因Bax和Bad等的釋放，從而抑制caspase介導的細胞凋亡，另外還可以抑制子宮上皮細胞和間質細胞之間黏附性，從而誘發黏膜息肉的發生[15]。

3 小結

mTOR信號通路與其上游、下游相關因子之間構成一個龐大的復雜信號通路，在子宮內膜息肉的發生發展中起著關鍵性作用，近年來隨著研究的不斷深入，發現mTOR信號通路不僅僅在腫瘤的發生發展中具有重要調節作用，在子宮內膜息肉這一良性組織的發生發展中同樣有著重要的調控中作用。因此深入研究mTOR信號通路有助于進一步了解和完善子宮內膜息肉的發病機制。在臨床研究方面，信號通路與子宮內膜息肉的促進和抑制作用也越來越多的被報道，由于發病機制復雜，受到多條信號通路及相關因子以及外環境的影響，因此多通路聯合作用的研究也將會被不斷的深入探討，機制研究將不斷深入，對子宮內膜息肉的治療也提供了新的方向。

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Research Progress on the Relationship between Endometrial Polyps and mTORSignaling Pathway

Endometrial polyps are common benign diseases of gynecology, but the disease has the potential to malignant development. PI3K / Akt / mTORis an important intracellular signal transduction pathway that plays an important role in a variety of cellular responses. In recent years, we have found that there is a close relationship between endometrial polyps and mTOR signaling pathway. Through this pathway activation, cell adhesion molecules, vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinases and apoptosis-related factors can be regulated by the pathway Endometrial polyps and hyperplasia, and at the same time by the regulation of hormones to promote the development of endometrial polyps to malignant development, and the development of endometrial polyps and malignant transformation is closely related.

endometrial polyp; mTOR signaling pathway; correlation; research progress

張培茹（1983-），女，福建省晉江市人。大學本科學歷。主治醫師。研究方向為宮頸癌診治及進展；子宮內膜癌診治。