影響兒童骨密度因素的研究進展

閆繼宏，王勇

(1.遵義醫學院，貴州 遵義 563099；2.成都大學附屬醫院兒科，四川 成都 610081)

影響兒童骨密度因素的研究進展

閆繼宏1，王勇2

(1.遵義醫學院，貴州 遵義 563099；2.成都大學附屬醫院兒科，四川 成都 610081)

骨密度是指骨骼的礦物密度，是骨骼強度的重要指標，是骨質量的重要標志之一，反映骨質疏松程度，預測骨折危險性的重要依據。影響骨密度的因素主要包括遺傳因素和營養因素以及行為因素，不同的疾病和藥物亦對患兒骨代謝產生影響。影響兒童骨密度的因素是多方面的，需要長期觀測，定期隨訪，促進兒童骨骼健康，減少遠期骨骼疾病。

兒童；骨密度；影響因素

骨密度(bone mineral density,BMD)是指骨骼的礦物密度，是骨骼強度的重要指標，是骨質量的重要標志之一，反映骨質疏松程度，預測骨折危險性的重要依據[1]。骨密度是衡量骨骼健康狀況的重要指標之一，骨密度測定是了解骨骼骨礦含量最有效的方法[2]，通過測量骨密度值可較準確地反映骨質疏松的程度。定期檢測兒童骨密度的變化，是評價小兒生長發育、營養狀況、早期預防及干預佝僂病的重要指標，同時也是評估骨骼堅硬程度、預測骨折危險系數、研究骨代謝疾病和各種病理因素導致骨礦化異常的一項重要指標。定量超聲骨密度屬于無創檢測方法，可作為檢測骨密度變化的常規手段，人群普遍接受度較高[3]。有相關研究表明，小兒骨量水平的提高對于減輕成年后骨骼疾病均具有理論和實際的雙重意義，同時對將來進一步縱向研究人體骨骼代謝、骨量水平提供依據[4]。

1 遺傳因素

1.1 維生素D結合蛋白(vitamin D binding protein,VBP)基因及其多態性

VBP主要由肝細胞產生的α球蛋白，屬于白蛋白家族成員，在整個個體的生命期間以相對穩定的水平產生，現有的研究已發現有超過120種變異形式的VDP。維生素D結合特性對骨吸收有潛在直接作用，目前的研究發現的三個主要表型等位基因與骨密度密切相關，通過電泳遷移模式分離，遷移最慢的是GC2，其次為GC1S和GC1F[5]。這些表型變體在血清中VBP的相關濃度和它們對維生素D的親和力和可能的其他特征方面不同，而且這些變化有明顯的種族差異。當存在于純合子中時，與較低VBP相關的是GC1F(盡管仍存在爭論)在有色人種中更為常見，特別是在非洲人后裔中，而GC2在白種人中更常見[6]。

1.2 維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)基因及其多態性

VDR是骨骼代謝的主要調節基因。人類VDR基因位于12號染色體中，有44 000個堿基，9個外顯子組成。以前的研究已經檢查了VDR基因內的遺傳多態性，如FokI(等位基因F/f，SNP C>T，rs2228570)，BsmI(等位基因B/b，SNP G>A，rs1544410)，ApaI(等位基因A/a，SNP C> A，rs17879735)和TaqI(等位基因T/t，SNP T>C，rs731236)對骨密度和骨折風險的影響。許多國內外研究報道了VDR基因多態性與BMD之間的關聯，并且在各國之間的結果存在顯著差異[7]。VDR基因多態性與骨密度的相關性研究發現，某些基因型患者骨密度低，骨密度顯著降低，為aa基因型，為中國漢族人群的基因診斷和治療提供了理論依據。此外，不考慮可能影響轉錄效力的VDR基因的啟動子區內的功能性SNP，其可以掩蓋或增加該基因型的表達。Bell等[8]學者對澳洲人群的研究報道，ApaI基因型在兩個種族中顯示出與腰椎BMD的關聯，其中男性腰椎BMD在男性中具有aa與AA基因型相比較低6.7%。 Dundar等[9]學者發現，在136例絕經婦女中，與AA基因型相比，aa患者的腰椎BMD較低。此外，有關韓國[10]和西班牙的研究還表明，VDR基因ApaI基因多態性與絕經婦女的BMD有關。VDR基因的基因型頻率分別為48.68%aa，42.86%AA和8.46%Aa。不同位點的BMD在AA中高于Aa和aa基因型，并且與年齡顯著負相關，并且與BMI顯著正相關。

1.3 其他相關基因的研究

在一項關于胎盤和破骨細胞的研究中Jeong等[11]學者發現，轉錄因子3(ATF3)表達在RANKL誘導的破骨細胞分化過程中下調，ATF3在骨髓來源的單核細胞/巨噬細胞系細胞中的過表達促進破骨細胞分化和活性，并強烈誘導編碼活化T細胞c1和酒石酸抗性酸性磷酸酶的核因子的破骨細胞基因的表達，相反，小干擾mRNA誘導ATF3基因沉默可抑制多核破骨細胞的形成以及明顯抑制破骨細胞標記基因的表達。Stubelius等[12]學者在動物實驗中發現，Ncf1可抑制破骨細胞形成，對照組的小鼠體內破骨細胞的水平及活性均較高。其他與骨骼代謝相關的基因包括生長激素基因、胰島素及其受體相關基因雌激素受體相關基因以及白介素-1基因等均參與骨代謝的調節[13]。

2 營養因素

2.1 鈣和維生素D

眾所周知，影響骨密度的最直接的生化因子就是體內鈣和維生素D的水平。目前的研究認為，孕期補充鈣和維生素D對于嬰兒期、兒童期，甚至是青春期，成年期骨健康均有積極影響[14]。隨機對照試驗[15]已經證明，在懷孕期間補充維生素D有助于增加臍帶和新生兒血清25(OH)D。青春期是骨骼快速發育的時期，青春期時缺乏維生素D可能造成骨盆發育不良。對于青春期兒童的研究表明，體內的低維生素D水平與骨骼BMC和BMD較低相關，低維生素D影響骨骼肌的發育并與個體后期肥胖有關[16]。

但不同地區的研究提示，孕期補充足量的鈣劑和維生素D并不能完全保證每一個子代個體體內維生素D充足，Hossain等[17]學者研究發現補充維生素D的方法須與當地環境相關，在極低水平維生素D的人群中，補充劑量可達4 000 IU。Niruban等[18]在對白種人群體的研究中發下較高劑量補充維生素D后代中出現了過敏反應。母體維生素D水平在100 nmol/L是穩定1,25(OH)2D所需要的。

Hansdottir等[19]學者在研究發現，維生素D可直接或間接調節許多與胎盤功能相關的基因，較高水平的維生素D可以上調胎盤氨基酸轉運蛋白的表達，增加氨基酸轉運入胎兒體內，對胎兒的生長有遠期的積極影響。維生素D通過免疫調節降低細菌和病毒感染的風險，包括降低趨化因子產生，抑制樹突細胞活化和改變T細胞活化。同時，Das等[20]學者還發現維生素D缺乏是敗血癥的危險因素，組織蛋白酶抑制素LL-37在生理條件下有抗微生物活性，維生素D可以增加組織蛋白酶抑制素LL-37的水平降低膿毒癥的風險。Litonjua等[21]學者對美國806名有哮喘兒童高風險的孕婦進行的維生素D產前補充的試驗中發現，每日補充4 000 IU維生素D3的孕婦在其3歲時的后代中減少了哮喘和喘息的發生率6.1%。

目前國內外的大部分數據表明[22]，在懷孕期間維生素D補充可以減少早產，新生兒傳染病如呼吸道感染和敗血癥，低出生體重及嬰兒齲齒的風險。懷孕期間低劑量的維生素D據報是安全的，尚未有關于維生素D補充對新生兒健康的潛在長期副作用的結果，關于維生素D的安全性，需要進一步高質量的研究以追蹤在懷孕期間補充維生素D的母親及后代的健康。

2.2 其他營養素

H?ndel等[23]學者對南安普頓的婦女研究發現，孕期β-胡蘿卜素濃度較高，后代全身骨礦含量較高，并與骨大小和出生時生長正相關，但妊娠期母體血清內較高的視黃醇與后代體內的骨礦含量呈負相關關系。在大鼠妊娠和哺乳期，給予低聚果糖對于對母親骨小梁結構的保護和對抗在孕期和哺乳期，特別是在脛骨中發生的損失有重要作用。Natalie等[24]學者對同年齡組女性孕期及非孕期營養素需求的研究中證實了孕期對能量和各種營養素的需求增加，雖然一些營養素在吸收過程中存在競爭，均衡營養對于孕育出健康的個體極為重要。

3 影響骨密度的疾病

3.1 兒童骨質疏松癥

兒童的骨質疏松癥[25]可分為原發性和繼發性，屬于慢性骨骼疾病。低骨皮層厚度和低骨密度是骨折的影像學預測因子。成骨不全是一種罕見的疾病，屬于原發性骨質疏松癥的一種，盡管該病通過治療在過去幾十年中已經顯著改善，但是這種慢性遺傳病癥治療困難且致殘率較高。早期干預是至關重要的，二磷酸鹽為本病的首選用藥，有助于提高骨礦物質密度。慢性炎癥也可干擾兒童正常的骨骼發育，導致繼發性骨發育異常，甚至骨質疏松。Crawford等[26]學者在對復發性慢性組織細胞間質炎的研究中發現，在胎盤間隙空間的組織細胞的炎癥反應，盡管發生炎癥的機制不明，但炎癥反應導致了圍產期胎兒長骨短縮，全身骨質減少，顱骨礦化異常。目前圍產期導致致死性成骨不全的基因突變是COL1A1和COL1A2，均為顯性突變，也可以是其它基因中的隱性突變，組織學表現為不規則骨化伴有發育延遲，孕母一般表現為組織相容性抗原陰性。

3.2 馬凡綜合征

馬凡綜合征是結締組織的常染色體顯性疾病，是由于原纖維蛋白-1的缺陷造成的。缺陷涉及心血管系統、眼睛、肺和骨骼。編碼細胞外基質蛋白原纖維蛋白-1(FBN1)的基因中的突變引起的罕見結締組織病癥，導致轉化生長因子-β(TGF-β)信號傳導失調。目前的報告顯示約四分之一的患者中發現維生素D缺乏(<50 nmol/L)且與年齡呈負相關，與腰椎面積和體積BMD呈正相關，在MFS兒童中軸向和附肢水平的骨質量和肌肉質量減少，成年MFS患者中軸向和外周BMD降低，腰椎和股骨處尤為明顯。經治療后，馬凡綜合征患者的預期壽命延長，兒童期的BMD降低可能導致骨量低峰，增加成年期的骨折風險[27]。

3.3 其他影響兒童骨密度的疾病

目前國外的諸多研究發現許多慢性疾病影響骨代謝。Vitanza等[28]學者在通過對兒童急性淋巴細胞白血病的回顧性研究發現，所有治療后的兒童在完成治療后不久持續至少6年，顯示出顯著的骨礦物質缺乏。一項對惡性骨腫瘤兒童患者的研究中Ambroszkiewicz 等[29]學者們發現，經過抗腫瘤治療后各項身體指標，包括脂肪量，脂肪量/瘦體重率顯著升高，全身和腰椎骨密度降低。目前已明確的β地中海貧血癥是影響兒童骨密度的遺傳性血紅蛋白疾病，Hamidieh[30]在對學齡期的貧血兒童研究中發現長期的貧血可直接和間接造成骨損害，包括多種類型的骨病，包括BMD減低、骨腫脹、骨骼畸形以及骨齡延遲等。盡管諸多疾病的現狀都已表明對兒童骨骼的生長發育會造成影響，但目前臨床數據有限，仍需進一步的探索。

4 影響骨密度的藥物

4.1 糖皮質醇激素

糖皮質激素(glucocorticoids,GC)屬于類固醇激素，在臨床中廣泛應用于多種疾病的治療中，GC是特發性腎病綜合征的一線治療藥物，但長期使用會干擾正常的生長和骨礦化[31]。最近的一項關于GC長期治療兒童腎病綜合征的回顧性研究，Ribeiro等[32]學者發現兩組NS患者分別是類固醇敏感組和依賴或抗性組。身高和脊柱BMD均與GC的累積劑量負相關，GC劑量>0.2 mg/kg/d的患者的最終Z值顯著降低(P=0.001)。且在各亞組之間沒有觀察到脊柱BMD的差異。此外，Aceto等[33]學者也認為GC降低BMD的Z值，并且與GC總劑量顯著相關。在另一項對哮喘兒童的研究中，Park等[34]學者發現長期用激素對成骨細胞中基因表達具有順式調節作用，其中確定了2個單核苷酸多態性(rs9896933和rs2074439)與BMD的減少和微管蛋白γ通路相關，而且BMD與潑尼松劑量呈負相關，兩個多肽核苷酸的突變等位基因的表達數量增加。

4.2 抗癲癇藥物

早期的研究發現抗癲癇藥物對骨骼健康的負面影響，長期的抗癲癇藥物服用可能會影響骨代謝，新型抗癲癇藥中，托吡酯對小兒骨代謝有一定影響，左乙拉西坦對癲癇患兒的骨代謝影響較小[35]。在國外一項研究中，通過對服用抗癲癇藥物至少兩年的兒科患者的BMD數據分析，3組患者分別接受左乙拉西坦、卡馬西平以及丙戊酸。其中發現沒有患者具有智力遲鈍或腦性麻痹，股骨和椎骨的血漿鈣、磷、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶、維生素D水平和BMD比較數據庫中的BMD值的結果。所有四組患者的各項指標均不具有統計學差異(P>0.05)。所有患者和對照組的z值水平相比彼此也沒有統計學顯著差異。這與早期的數據報告相反。在接受長期抗癲癇藥物的患者中沒有相當大的骨損失。雖然左乙拉西坦已經被提議作為骨保護藥物，但沒有觀察到各組之間關于兩年治療后骨礦物質密度的任何差異[36]。

4.3 抗病毒藥物

Mofenson等[37]學者研究發現，在治療病毒感染的患者中使用的抗病毒藥物替諾福韋酯在抑制病毒復制的過程中對人骨代謝產生影響。其中Wnt/β-Catenin經典信號通路參與介導替諾福韋酯對成骨細胞分化和功能的干擾作用，尤其是LRP5和β-Catenin mRNA的異常表達起主要作用，抑制成骨細胞的分化過程及細胞功能[38]。

4.4 其他藥物

抗代謝物甲氨蝶呤(MTX)在治療兒童腫瘤性疾病中得到了良好的效果，骨損傷是化療誘導的副作用之一，MTX化療后患兒體重降低，脛骨干骺端小梁骨體積減少，骨小梁表面上的破骨細胞密度增加，并增加骨髓脂肪細胞數，顯著降低BMD，甚至骨折[39]。King等[40]學者在一項動物實驗的研究中發現了植物雌激素染料木素具有潛在的骨保護作用。年輕大鼠MTX誘導骨丟失模型中，染料木黃酮處理后，大鼠體重增加，并抑制骨髓細胞離體破骨細胞的形成。在一項大鼠模型實驗中，Liu等[41]發現塞來昔布可刺激破骨細胞的活性，促進骨吸收，導致骨量和骨生物力學性質降低，在股骨尤為顯著，但是在骨形成的相關試驗參數并未發現明顯的變化。

5 環境因素

環境污染日益加重，對人體生命健康的影響也愈來愈成為關注的重點，Roy等[42]學者研究已發現，大氣污染與多種疾病關系甚密。PM2.5又稱大氣細顆粒物，可附帶多種有毒有害物質，是大氣污染物中對人體健康危害最大的物質[43]。國外數據統計結果顯示較低的大氣污染仍可引起骨質疏松，發達國家的大氣污染水平很低，其空氣中的PM2.5、 PM10、NO2等均可干擾正常的骨代謝，尤其PM2.5暴露可顯著降低各個年齡段人群的骨密度，可致骨質疏松，引發骨骼疾病[44]。我國污染水平較重，更應該定期隨訪BMD水平，減少骨骼疾病的發生。

6 行為因素

近年來的縱向研究發現具有爆發性的運動對于兒童下肢骨，尤其是股骨的BMD有顯著增加的作用，且運動干預對骨骼發育的影響在青春期啟動之前較為顯著。Saunders等[45]學者在一項系統回顧研究中發現身體活動、久坐行為和睡眠的組合不同可影響5～17歲兒童和青年的健康指標。通過橫斷面研究和隊列研究發現具有高活動/高睡眠/低久坐行為組合的兒童和青少年具有較好的體脂水平和心臟指數。在3種運動行為中，身體活動(特別是中度至強烈的身體活動)與期望的健康指標最一致地相關聯。由于目前試驗數據樣本量不足，仍需進一步研究探索。

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(學術編輯：何云)

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作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

The research progress of the influence factor of the pediatric bone density

YAN Ji-hong1,WANG Yong2

(1.ZunyiMedicalCollege，Zunyi563099,Guizhou；2.DepartmentofPaediatrics,AffiliatedHospitalofChengduUniversity，Chengdu610081,Sichuan,China)

Bone mineral density is an important indicator of bone strength,and one of the important indicator of bone mass,reflecting the degree of osteoporosis,also the important basis for predicting the risk of fracture.Factors affecting bone density include genetic factors and nutritional factors as well as behavioral factors,different diseases and drugs also affect bone metabolism in children.Factors affecting bone mineral density in children are many,need long-term observation,regular follow-up,to promote children's bone health,reduce bone disease.

Children;Bone mineral density;Influence factor

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.042

成都大學附屬醫院課題(201403)

2016-06-14

閆繼宏(1990-)，女，碩士研究生。 E-mail:1052454621@qq.com

王勇，E-mail:165493085@qq.com

時間：2017-3-6 21∶09

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2109.084.html

1005-3697(2017)01-0147-05

R179

A