神經(jīng)系統(tǒng)信息處理和異常功能的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)1)

古華光

(同濟(jì)大學(xué)航空航天與力學(xué)學(xué)院，上海200092)

神經(jīng)系統(tǒng)信息處理和異常功能的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)1)

古華光2)

(同濟(jì)大學(xué)航空航天與力學(xué)學(xué)院，上海200092)

神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)電活動(dòng)實(shí)現(xiàn)信息處理及生物功能，電活動(dòng)的節(jié)律和時(shí)空行為是功能的動(dòng)力學(xué)表征.神經(jīng)電生理實(shí)驗(yàn)結(jié)合理論模型，借助于分岔揭示了外界激勵(lì)、參數(shù)和噪聲調(diào)控下的周期、混沌和隨機(jī)等多樣性的節(jié)律模式及其節(jié)律的復(fù)雜轉(zhuǎn)遷規(guī)律，揭示了感覺(jué)神經(jīng)對(duì)信息(如血壓壓力信號(hào)和痛覺(jué)信息)的節(jié)律編碼機(jī)制，揭示了突觸噪聲擴(kuò)大腦神經(jīng)元的信息傳遞能力并對(duì)能力強(qiáng)弱進(jìn)行了分類，結(jié)果可用于提高信息檢測(cè)能力和指導(dǎo)鎮(zhèn)痛；借助于單神經(jīng)元節(jié)律的動(dòng)力學(xué)——如分岔和簇放電節(jié)律的快慢動(dòng)力學(xué)——解釋了網(wǎng)絡(luò)功能異常的時(shí)空行為，如藥物調(diào)控腦皮層的螺旋波/癲癇和慢抑制耦合調(diào)控的運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的同步轉(zhuǎn)遷/運(yùn)動(dòng)模式異常，結(jié)果給出了調(diào)控系統(tǒng)功能的途徑；通過(guò)大數(shù)據(jù)分析獲得自閉癥患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)的時(shí)空行為特征——癥狀相關(guān)腦區(qū)的同步活動(dòng)降低，給出了用于診斷的潛在指標(biāo).通過(guò)新實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)、新建理論模型、新分析方法和新觀點(diǎn)闡釋，揭示了神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)，認(rèn)識(shí)和解釋了神經(jīng)系統(tǒng)的信息處理機(jī)制和異常生物功能/疾病，具有重要科學(xué)意義和潛在應(yīng)用價(jià)值.

神經(jīng)節(jié)律，時(shí)空行為，非線性動(dòng)力學(xué)，神經(jīng)編碼，腦疾病

引言

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，力學(xué)的動(dòng)力學(xué)與控制學(xué)科已經(jīng)從研究機(jī)械系統(tǒng)擴(kuò)展到神經(jīng)系統(tǒng)，形成了新的分支方向——神經(jīng)動(dòng)力學(xué).在當(dāng)前，歐盟、美國(guó)和中國(guó)已經(jīng)或即將啟動(dòng)重大研究計(jì)劃——腦計(jì)劃.神經(jīng)/腦科學(xué)已經(jīng)成為生物、醫(yī)學(xué)、信息、數(shù)理和工程等多學(xué)科交叉的綜合性學(xué)科，是國(guó)際前沿領(lǐng)域，也符合我國(guó)的重大戰(zhàn)略需求.神經(jīng)系統(tǒng)在空間結(jié)構(gòu)上是跨分子、神經(jīng)元、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)、腦區(qū)和腦等多個(gè)層次的網(wǎng)絡(luò).神經(jīng)元(包括胞體、軸突和樹(shù)突)是神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單元，腦是神經(jīng)系統(tǒng)的核心部件.神經(jīng)系統(tǒng)分為外周(感覺(jué)、運(yùn)動(dòng))和中樞系統(tǒng)，通過(guò)電活動(dòng)實(shí)現(xiàn)功能，例如感知外界信息的編碼、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)和信息處理加工功能以及學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知、語(yǔ)言和思維等高級(jí)功能.神經(jīng)功能的異常，如神經(jīng)痛等感覺(jué)異常、帕金森等運(yùn)動(dòng)異常、精神疾病和腦損傷，會(huì)降低生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致腦死亡.神經(jīng)科學(xué)研究主要立足于神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，而神經(jīng)動(dòng)力學(xué)從一個(gè)新角度認(rèn)識(shí)神經(jīng)系統(tǒng)，揭示神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)如何通過(guò)動(dòng)力學(xué)行為實(shí)現(xiàn)功能.

神經(jīng)電活動(dòng)表現(xiàn)為振蕩脈沖，稱為動(dòng)作電位. 1952年建立的Hodgkin-Huxley(HH)方程在1963年獲諾貝爾獎(jiǎng)，揭示了軸突的動(dòng)作電位與快Na+和慢K+的動(dòng)力學(xué)關(guān)系，是神經(jīng)動(dòng)力學(xué)理論研究的基礎(chǔ)模型.神經(jīng)電活動(dòng)過(guò)程也是功能實(shí)現(xiàn)的過(guò)程，是復(fù)雜的非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，還要接受體內(nèi)外的多種因素的調(diào)控.神經(jīng)放電節(jié)律就是動(dòng)作電位的峰峰間期(interspike interval,ISI)的排列模式，是一個(gè)區(qū)別于只衡量放電多少的頻率的重要?jiǎng)恿W(xué)指標(biāo)[1]，可以用于揭示系統(tǒng)內(nèi)在、外在的動(dòng)力學(xué)機(jī)制和生物學(xué)意義.神經(jīng)動(dòng)力學(xué)起始于1980年代初，Aihara等[2]識(shí)別了外界激勵(lì)下的HH方程和軸突產(chǎn)生的非線性現(xiàn)象如混沌節(jié)律和倍周期分岔.加拿大科學(xué)院院士Glass等[1]推出的專著From Clock to Chaos:The Rhythms of Life，是生命科學(xué)和動(dòng)力學(xué)相結(jié)合的開(kāi)創(chuàng)性工作.1990年代，自治數(shù)學(xué)模型能夠仿真神經(jīng)元放電節(jié)律的分岔與混沌[3-4]，但缺乏實(shí)驗(yàn)的充分支持.在神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和腦層次會(huì)表現(xiàn)出與電活動(dòng)相關(guān)的時(shí)空行為如同步或波等[5-8]，是生物功能的動(dòng)力學(xué)表征.光學(xué)成像[9]和腦功能磁共振可以記錄神經(jīng)系統(tǒng)的時(shí)空行為，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)理論和大數(shù)據(jù)分析，為揭示時(shí)空行為的生物功能和產(chǎn)生機(jī)制——利用神經(jīng)元節(jié)律認(rèn)識(shí)網(wǎng)絡(luò)時(shí)空行為——提供了支持.

利用非線性動(dòng)力學(xué)和網(wǎng)絡(luò)理論，結(jié)合實(shí)驗(yàn)，揭示不同調(diào)控方式下的放電節(jié)律和時(shí)空行為的動(dòng)力學(xué)，識(shí)別節(jié)律的信息處理功能和時(shí)空行為的生物功能，為揭示神經(jīng)系統(tǒng)工作原理、疾病診斷和治療等提供理論支持并展開(kāi)應(yīng)用，并力爭(zhēng)建立神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)模型，是神經(jīng)動(dòng)力學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容.

本研究通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)合動(dòng)力學(xué)建模、分析、分類和計(jì)算，對(duì)于節(jié)律和時(shí)空行為的動(dòng)力學(xué)和功能進(jìn)行了研究，包括:(1)借助于分岔揭示了外界激勵(lì)、參數(shù)和噪聲等調(diào)控下的節(jié)律模式及其轉(zhuǎn)遷規(guī)律，揭示了減壓神經(jīng)對(duì)血壓信號(hào)的節(jié)律編碼機(jī)制，痛覺(jué)的節(jié)律編碼機(jī)制和突觸噪聲擴(kuò)大腦神經(jīng)元信噪比的不同類型；(2)依據(jù)神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)揭示網(wǎng)絡(luò)生物功能異常的時(shí)空行為，如螺旋波/癲癇和同步轉(zhuǎn)遷/運(yùn)動(dòng)異常，以及利用時(shí)空行為揭示了精神疾病的腦功能特征.此外，還發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)的一些基礎(chǔ)的動(dòng)力學(xué)問(wèn)題.

1 神經(jīng)放電節(jié)律的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)及其信息處理功能

神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)感覺(jué)系統(tǒng)接受外界信息，沿神經(jīng)纖維傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)如腦，進(jìn)行信息加工和整合.信息的感受、傳導(dǎo)和加工是信息處理的三個(gè)環(huán)節(jié)，發(fā)生在不同的部分，感受器、神經(jīng)纖維和腦.三個(gè)環(huán)節(jié)和三個(gè)部位的動(dòng)力學(xué)和調(diào)控不同，功能也不同，比如：血壓壓力感受器的放電對(duì)血壓信號(hào)的編碼，傳導(dǎo)異常如損傷引起的神經(jīng)放電進(jìn)而引起痛覺(jué)，突觸噪聲誘發(fā)腦神經(jīng)元隨機(jī)節(jié)律和擴(kuò)大信息傳遞能力.該三個(gè)環(huán)節(jié)的節(jié)律分別接受外界激勵(lì)、參數(shù)和噪聲的調(diào)控.

1.1 感覺(jué)神經(jīng)對(duì)外界信號(hào)的節(jié)律編碼機(jī)制

感覺(jué)(視、聽(tīng)、痛、溫度、觸壓覺(jué)等)系統(tǒng)如何進(jìn)行信息編碼是重要的神經(jīng)科學(xué)問(wèn)題，涉及神經(jīng)系統(tǒng)如何感知外界環(huán)境或生物體自身的信息.目前的感覺(jué)神經(jīng)信息編碼觀點(diǎn)是由實(shí)驗(yàn)歸納獲得的頻率編碼機(jī)制：激勵(lì)/信息強(qiáng)度越強(qiáng)，放電頻率越高.但是，Nature報(bào)道溫度感受器在高溫下的放電頻率會(huì)降低[10]，對(duì)頻率編碼提出了挑戰(zhàn).溫度變化類似參數(shù)變化，在一段時(shí)間內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定；還有很多外界信息類似時(shí)變激勵(lì)，如血壓信號(hào).血壓壓力感受器是理想的揭示感覺(jué)神經(jīng)對(duì)外界時(shí)變信息編碼機(jī)制的模型.

本研究選取血壓壓力感受器和HH模型.在體血壓信號(hào)是振蕩的，舒張壓、收縮壓分別是壓力谷值、峰值，信號(hào)周期對(duì)應(yīng)心動(dòng)周期.壓力會(huì)引起感受器的去極化電流的變化進(jìn)而引起減壓神經(jīng)放電節(jié)律的變化.揭示減壓神經(jīng)放電和血壓信號(hào)之間的關(guān)系就揭示了神經(jīng)編碼機(jī)制.實(shí)驗(yàn)對(duì)象是家兔減壓神經(jīng)，減壓神經(jīng)是軸突,可以用HH方程描述.

借助于分岔揭示了波動(dòng)血壓信號(hào)激勵(lì)下的放電節(jié)律和節(jié)律編碼[11-12].HH模型隨著去極化電流(I)的變化表現(xiàn)出極化靜息?極限環(huán)的鞍結(jié)分岔(I0)和亞臨界Hopf分岔(I1)?周期1放電節(jié)律?超臨界Hopf分岔(I2)?去極化靜息的轉(zhuǎn)遷，周期1節(jié)律的ISI隨著I增大是降低的，見(jiàn)圖1.血壓信號(hào)作用到HH方程時(shí)，不同平均壓水平的信號(hào)與HH方程的分岔結(jié)構(gòu)之間會(huì)表現(xiàn)出3類位置關(guān)系，如圖1(b)所示.對(duì)應(yīng)3類放電節(jié)律，實(shí)驗(yàn)結(jié)果分別如圖2(a)～圖2(c)所示：平均壓較低使得血壓信號(hào)跨越亞臨界Hopf分岔時(shí)，收縮壓對(duì)應(yīng)放電、舒張壓對(duì)應(yīng)休止期；平均壓適中使得血壓信號(hào)位于兩個(gè)Hopf分岔之間時(shí)，血壓信號(hào)在整個(gè)周期內(nèi)放電；平均壓較高使得血壓信號(hào)跨越超臨界Hopf分岔時(shí)，收縮壓對(duì)應(yīng)休止期、舒張壓對(duì)應(yīng)放電.減壓神經(jīng)放電節(jié)律與平均壓力水平是對(duì)應(yīng)的，這就確認(rèn)了血壓信號(hào)的節(jié)律編碼機(jī)制.

圖1 HH模型Fig.1 HH model

圖2 家兔減壓神經(jīng)在不同平均壓力水平下的放電Fig.2 Firing patterns at di ff erent mean levels of pressure blood of rabbit baroreceptor

圖2 家兔減壓神經(jīng)在不同平均壓力水平下的放電(續(xù))Fig.2 Firing patterns at di ff erent mean levels of pressure blood of rabbit baroreceptor(continued)

修正了頻率編碼并揭示了時(shí)間編碼.平均壓力水平較低和適中時(shí)，對(duì)應(yīng)前兩個(gè)位置關(guān)系，放電頻率隨平均血壓壓力水平的增加而增加；而當(dāng)壓力水平較高對(duì)應(yīng)第3類位置關(guān)系時(shí)，隨壓力水平的增加，收縮壓對(duì)應(yīng)的休止期增長(zhǎng)而舒張壓對(duì)應(yīng)的放電期縮短，放電頻率變低[12]，如圖2(d)所示，這就修正了頻率編碼.對(duì)應(yīng)第2類位置關(guān)系的連續(xù)放電的瞬時(shí)頻率和血壓信號(hào)的時(shí)變高度相關(guān)，如圖2(e)所示，揭示了放電節(jié)律對(duì)血壓信號(hào)的時(shí)間編碼機(jī)制，給出了神經(jīng)系統(tǒng)檢測(cè)血壓信號(hào)的一種途徑.

實(shí)驗(yàn)和HH模型的結(jié)果說(shuō)明，只要現(xiàn)實(shí)神經(jīng)系統(tǒng)存在靠近去極化靜息的Hopf分岔和外界振蕩信息，放電頻率就會(huì)降低，這給出了頻率編碼的適應(yīng)范圍.本研究基于分岔概念回答了感覺(jué)神經(jīng)編碼外界信息這一基本問(wèn)題，并能用于血壓信號(hào)的檢測(cè).

1.2 參數(shù)調(diào)控節(jié)律的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)及其感覺(jué)編碼機(jī)制

損傷的神經(jīng)會(huì)配置更慢的Ca2+通道，其Na+和K+通道也會(huì)有變化，會(huì)產(chǎn)生自發(fā)、非均勻的放電節(jié)律.這些放電會(huì)誘發(fā)痛覺(jué).壓迫損傷神經(jīng)是使用最為廣泛的痛覺(jué)模型[13]，類似大家熟知的腰椎間盤突出壓迫神經(jīng).在痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，是在切斷外界的信息輸入的條件下進(jìn)行，所記錄的放電都是模型本身的自發(fā)放電，對(duì)應(yīng)于傳導(dǎo)功能異常狀態(tài)和痛覺(jué)信息.本研究通過(guò)實(shí)驗(yàn)并新建數(shù)學(xué)模型，全面、深入揭示痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆烹姽?jié)律及其節(jié)律隨參數(shù)的復(fù)雜轉(zhuǎn)遷規(guī)律和痛覺(jué)信息的編碼機(jī)制.

區(qū)別了多類簇放電節(jié)律(bursting)和峰放電節(jié)律(spiking)模式.簇放電表現(xiàn)為放電和休止期的交替，見(jiàn)圖3(a)～圖3(c)，峰放電沒(méi)有休止期，見(jiàn)圖3(d).

識(shí)別了不同的周期節(jié)律.利用非線性時(shí)間序列(如回歸映射、非線性預(yù)測(cè)、周期軌道檢測(cè)、李雅譜諾夫指數(shù)和替代數(shù)據(jù))，區(qū)別了隨機(jī)和混沌節(jié)律.

識(shí)別了隨機(jī)節(jié)律.結(jié)合隨機(jī)數(shù)學(xué)模型，確認(rèn)位于靜息和周期1節(jié)律之間on-o ff節(jié)律和整數(shù)倍節(jié)律分別是噪聲在亞臨界和超臨界Hopf分岔附近誘發(fā)的隨機(jī)節(jié)律[11,14-16].整數(shù)倍放電節(jié)律如圖3(a)所示.

圖3 痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆烹姽?jié)律模式Fig.3 Firing rhythm patterns of the experimental model for pain

圖3 痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆烹姽?jié)律模式(續(xù))Fig.3 Firing rhythm patterns of the experimental model for pain (continued)

給出了混沌節(jié)律的全面和可信的實(shí)驗(yàn)證據(jù).發(fā)現(xiàn)了與倍周期分岔、陣發(fā)和激變 (crisis)的相關(guān)混沌節(jié)律[17-21]和倍周期分岔及陣發(fā)等通向混沌的道路，區(qū)別于以前的位于加周期分岔中的混沌節(jié)律[22].

識(shí)別了生理參數(shù)調(diào)控的放電節(jié)律的轉(zhuǎn)遷規(guī)律.到目前為止進(jìn)行的放電節(jié)律轉(zhuǎn)遷的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，是通過(guò)緩慢改變生理參數(shù)實(shí)現(xiàn)的，所以本文中的分岔序列圖的橫坐標(biāo)采用時(shí)間，時(shí)間的增加對(duì)應(yīng)生理參數(shù)的變化[19,23-26].在實(shí)驗(yàn)中改變Ca2+、K+濃度或電導(dǎo)等生理參數(shù)，發(fā)現(xiàn)了多類從周期1簇到周期1峰放電的節(jié)律轉(zhuǎn)遷規(guī)律.Ca2+濃度降低引起的代表性的復(fù)雜轉(zhuǎn)遷規(guī)律如圖4(a)所示：起始于倍周期分岔到混沌，包括簇放電轉(zhuǎn)遷、簇到峰放電的轉(zhuǎn)遷和峰放電轉(zhuǎn)遷3個(gè)過(guò)程[19,23-24].簇到峰放電的轉(zhuǎn)遷表現(xiàn)為“shrinkage”現(xiàn)象，即最大ISI的急劇降低(圖4(a))，這是因?yàn)閷?duì)應(yīng)簇放電休止期的長(zhǎng)ISI的消失.

圖4 放電節(jié)律的轉(zhuǎn)遷規(guī)律Fig.4 Changing regularities of the firin rhythm patterns

建立了痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ头烹姷膭?dòng)力學(xué)模型.已有的三時(shí)間尺度模型如Chay和Hindmarsh-Rose理論模型模擬實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜分岔序列時(shí)有不足：結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，簇放電的最大ISI隨Ca2+濃度(數(shù)學(xué)模型中的參數(shù)vc)降低而降低，簇到峰放電的轉(zhuǎn)遷過(guò)程中ISI變化相對(duì)緩慢[24].分析發(fā)現(xiàn)Chay模型的不足是因?yàn)槿笔Я艘粋€(gè)重要生物學(xué)因素：細(xì)胞內(nèi)線粒體的鈣庫(kù)的Ca2+濃度([Ca2+]lum)對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度([Ca2+]in)的負(fù)反饋調(diào)控.將[Ca2+]lum引入Chay模型,新建四維常微分方程模型，因[Ca2+]lum比[Ca2+]in具有更長(zhǎng)的時(shí)間尺度，新模型也是四時(shí)間尺度模型.進(jìn)一步分析了該負(fù)反饋通過(guò)調(diào)節(jié)Ca2+濃度的變化率進(jìn)而改善仿真結(jié)果的原因[24].新建四維模型如下

揭示了痛覺(jué)信息的節(jié)律編碼.痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮诘虲a2+濃度也會(huì)表現(xiàn)出周期1峰放電節(jié)律?整數(shù)倍峰放電節(jié)律(超臨界Hopf分岔)?去極化靜息的轉(zhuǎn)遷，例如圖5的右端.整數(shù)倍峰放電節(jié)律也會(huì)引起放電頻率(圓圈)的降低，如圖5所示，也修正了痛覺(jué)對(duì)生理參數(shù)Ca2+濃度變化的頻率編碼.圖5所示的節(jié)律模式轉(zhuǎn)遷過(guò)程也提供了比頻率更為豐富和細(xì)致的檢測(cè)Ca2+濃度和痛覺(jué)信息的新模式.這就是痛覺(jué)信息的節(jié)律編碼機(jī)制，也提示了如何調(diào)節(jié)參數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛.該結(jié)果與溫度感受器的結(jié)果[10]類似.

圖5 Ca2+濃度降低引起的痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ头烹奍SI和平均頻率的變化Fig.5 Changes of ISI and mean frequency of firing of the experimental model for pain with decreasing Ca2+concentration

研究揭示了痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膹?fù)雜節(jié)律轉(zhuǎn)遷規(guī)律和參數(shù)變化引起的感覺(jué)信息編碼機(jī)制，也為利用節(jié)律檢測(cè)參數(shù)變化和調(diào)節(jié)參數(shù)實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛提供了指導(dǎo).

1.3 對(duì)突觸噪聲誘發(fā)腦神經(jīng)元隨機(jī)節(jié)律和擴(kuò)大信息傳遞能力的分類

腦神經(jīng)元工作在極化靜息?放電的分岔點(diǎn)附近，而每個(gè)腦神經(jīng)元會(huì)聯(lián)系成千上萬(wàn)個(gè)突觸，接受大量的突觸噪聲.在1.2節(jié)中，痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆肿訜釢q落和離子通道噪聲在極化靜息附近會(huì)引起隨機(jī)on-o ff節(jié)律，見(jiàn)圖6.已有研究提示噪聲在分岔點(diǎn)附近會(huì)誘發(fā)隨機(jī)節(jié)律以及隨機(jī)或相干共振[27]，擴(kuò)大信噪比.例如小龍蝦的感覺(jué)系統(tǒng)利用噪聲擴(kuò)大水中的周期波動(dòng)信號(hào),實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了隨機(jī)共振[28].因此，揭示突觸噪聲擴(kuò)大腦神經(jīng)元的信噪比/信息傳遞能力和對(duì)能力強(qiáng)弱進(jìn)行分類，具有重要意義.本研究將通過(guò)腦神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)結(jié)合數(shù)學(xué)模型進(jìn)行.

圖6 腦神經(jīng)元的隨機(jī)放電節(jié)律Fig.6 Stochastic firin patterns of the brain neurons

數(shù)學(xué)模型采用Morris-Lecar(ML)模型，能仿真神經(jīng)系統(tǒng)的4類分岔：不變圓的鞍結(jié)、鞍結(jié)、超臨界Hopf和亞臨界Hopf分岔.前兩類分岔對(duì)應(yīng)的放電沒(méi)有固有頻率，被稱為I型興奮.后兩類被稱為II型興奮，對(duì)應(yīng)的放電有固有頻率.實(shí)驗(yàn)在鼠腦片海馬CA3區(qū)椎體神經(jīng)元進(jìn)行，通過(guò)膜片鉗技術(shù)記錄了放電節(jié)律.

隨機(jī)ML模型4類隨機(jī)節(jié)律表現(xiàn)出相干共振，II型的共振比I型強(qiáng).依據(jù)分岔特征(共存和放電的固有頻率)識(shí)別了在4類分岔點(diǎn)附近仿真的4類隨機(jī)節(jié)律[11,29-30].4類隨機(jī)節(jié)律的特征相關(guān)時(shí)間(τc或信噪比)隨噪聲強(qiáng)度增大先延長(zhǎng)后縮短，呈現(xiàn)出相干共振，說(shuō)明噪聲在一定強(qiáng)度范圍內(nèi)可以擴(kuò)大信噪比/信息傳遞能力[11,29-30].亞臨界Hopf分岔和不變圓鞍結(jié)分岔附近的相干共振如圖7(a)所示.II型興奮因有固有頻率，其隨機(jī)放電的功率譜表現(xiàn)出更高和更尖的峰，因而有更高的信噪比，比I型興奮的“相干共振”強(qiáng)，具備更強(qiáng)的擴(kuò)大信噪比的能力.理論模型的特征相關(guān)時(shí)間的結(jié)果如圖7(a)所示，實(shí)驗(yàn)中的放電的功率譜的結(jié)果如圖7(b)所示，兩者有一致性.

圖7 On-o ff節(jié)律(上)和對(duì)應(yīng)不變圓鞍結(jié)分岔的隨機(jī)節(jié)律(下)的特征Fig.7 Characteristics of on-o fffirin(upper)and firin corresponding to saddle-node bifurcation on an invariant cycle(lower)

腦神經(jīng)元實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了突觸噪聲擴(kuò)大信噪比/信息傳遞能力，全面驗(yàn)證了不同分岔類型的存在性[11,29-30].通過(guò)非線性時(shí)序分析確認(rèn)這些節(jié)律是隨機(jī)節(jié)律，與ML模型的4類隨機(jī)節(jié)律相一致，全面驗(yàn)證了4類分岔類型的存在性，相比于沒(méi)有噪聲，突觸噪聲可以擴(kuò)大信噪比，給出了突觸噪聲擴(kuò)大信息傳遞能力的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證.

本研究實(shí)驗(yàn)結(jié)合數(shù)學(xué)模型揭示了突觸噪聲在腦神經(jīng)元擴(kuò)大信噪比、提高信息傳遞能力的不同類型和能力，給出了調(diào)控腦神經(jīng)元的信噪比的途徑.

2 生物功能異常的(腦)網(wǎng)絡(luò)的時(shí)空動(dòng)力學(xué)

神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)是通過(guò)神經(jīng)元耦合形成的.神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)和耦合是影響神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)時(shí)空行為的重要因素.通過(guò)揭示神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)和/或耦合電流可以揭示網(wǎng)絡(luò)時(shí)空行為的動(dòng)力學(xué).腦是神經(jīng)系統(tǒng)的核心部件，是包括上百個(gè)腦區(qū)、約1012個(gè)神經(jīng)元構(gòu)成的巨大網(wǎng)絡(luò)，執(zhí)行神經(jīng)系統(tǒng)的核心功能.構(gòu)建神經(jīng)元構(gòu)成的腦網(wǎng)絡(luò)模型是困難的.可以通過(guò)大數(shù)據(jù)分析功腦時(shí)空行為獲得腦網(wǎng)絡(luò)特征，用于腦疾病的研究.本節(jié)將利用神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)認(rèn)識(shí)耦合和藥物調(diào)控的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的時(shí)空行為，利用時(shí)空行為揭示網(wǎng)絡(luò)異常功能和腦疾病的特征.

2.1 利神經(jīng)元的I、II型興奮解釋了藥物調(diào)控的腦皮層螺旋波/癲癇

在藥物卡巴膽堿和荷包牡丹堿作用下的鼠大腦新皮層，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單個(gè)神經(jīng)元電活動(dòng)會(huì)從II型興奮變化到I型興奮[31]；另一些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腦新皮層表現(xiàn)出時(shí)空行為——螺旋波，對(duì)應(yīng)疾病狀態(tài)——癲癇(俗稱羊癲風(fēng))[9]，但缺乏合理的理論解釋.

理論模型解釋了螺旋波的產(chǎn)生.利用ML模型搭建了I、II型興奮神經(jīng)元構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò).I型神經(jīng)元比例高到一定程度時(shí)，網(wǎng)絡(luò)會(huì)產(chǎn)生螺旋波[32]，如圖8所示；當(dāng)全部神經(jīng)元變?yōu)镮型時(shí)[33-36]，噪聲(白、色)和神經(jīng)元參數(shù)差異等會(huì)誘發(fā)螺旋波.理論模型結(jié)果與實(shí)驗(yàn)揭示的結(jié)果相一致.

本研究對(duì)藥物誘發(fā)腦皮層螺旋波給出了合理的理論解釋，是由藥物調(diào)控神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)性質(zhì)的變化引起的[33-36]，這對(duì)于通過(guò)施加藥物調(diào)控正常功能和癲癇的轉(zhuǎn)遷有重要的參考價(jià)值.該研究還有一個(gè)重要的意義，建立了單神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)與網(wǎng)絡(luò)行為之間的聯(lián)系.

圖8 網(wǎng)絡(luò)內(nèi)I型興奮神經(jīng)元數(shù)量比例增加誘發(fā)螺旋波Fig.8 The spiral waves induced by increasing probability of neurons with type I excitability

2.2 利用神經(jīng)元簇放電的快慢動(dòng)力學(xué)揭示了運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的同步轉(zhuǎn)遷/運(yùn)動(dòng)異常的動(dòng)力學(xué)

運(yùn)動(dòng)控制是神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)重要功能.前人實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)模式的同步轉(zhuǎn)遷/功能異常：在負(fù)責(zé)消化功能的龍蝦幽門網(wǎng)絡(luò)，交互抑制耦合的兩神經(jīng)元PD和LP表現(xiàn)出反相同步活動(dòng)，當(dāng)耦合時(shí)間常數(shù)變慢到一定程度時(shí)，則表現(xiàn)出同相同步[37]，對(duì)應(yīng)消化/運(yùn)動(dòng)功能異常.而單個(gè)神經(jīng)元表現(xiàn)出簇放電節(jié)律模式.該抑制耦合誘發(fā)的同步轉(zhuǎn)遷，也對(duì)應(yīng)運(yùn)動(dòng)模式和功能的轉(zhuǎn)遷，對(duì)其理論解釋尚不充分.此外，假若能實(shí)現(xiàn)多種同步模式也是運(yùn)動(dòng)模式的轉(zhuǎn)遷，對(duì)于運(yùn)動(dòng)控制有潛在應(yīng)用價(jià)值.

理論模型仿真了抑制耦合網(wǎng)絡(luò)的多種同相同步模式，并給出了合理理論解釋.選取了合適的多時(shí)間尺度神經(jīng)元簇放電(以周期6簇為例)模型，構(gòu)建了含有時(shí)滯的抑制性耦合網(wǎng)絡(luò).結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在多個(gè)合適時(shí)滯下，耦合電流的初始作用時(shí)刻在動(dòng)作電位之后的時(shí)間窗或休止期時(shí)，網(wǎng)絡(luò)會(huì)產(chǎn)生同相同步，這就表現(xiàn)出多重同步，如圖9(a)所示，圖上部的數(shù)字代表對(duì)應(yīng)該時(shí)滯的同步行為的周期數(shù).時(shí)滯與同步行為和未耦合的周期6簇的相位對(duì)應(yīng)如圖9(b)所示.同步的周期4簇放電如圖9(c)所示.通過(guò)快慢變量分離揭示了同相同步的原因[38-39]，如圖9(d)所示.因?yàn)榇胤烹姷男葜蛊谑强熳酉到y(tǒng)的穩(wěn)定結(jié)點(diǎn)，具備對(duì)抑制刺激“更穩(wěn)定”的特點(diǎn):在長(zhǎng)時(shí)間的抑制耦合電流(虛線)作用下易于實(shí)現(xiàn)同步[40-42]，見(jiàn)圖9(c).研究提示了簇放電的休止期的重要作用，建立了神經(jīng)元簇放電與網(wǎng)絡(luò)空間行為間的關(guān)系.

圖9 具有時(shí)滯抑制耦合神經(jīng)元的同步Fig.9 Synchronization of the inhibitory coupled neurons with time delay

圖9 具有時(shí)滯抑制耦合神經(jīng)元的同步(續(xù))Fig.9 Synchronization of the inhibitory coupled neurons with time delay(continued)

本研究理論模型解釋了同步轉(zhuǎn)遷/運(yùn)動(dòng)異常，提供了多種運(yùn)動(dòng)模式，對(duì)于調(diào)控運(yùn)動(dòng)模式正常和異常以及運(yùn)動(dòng)控制有潛在應(yīng)用價(jià)值.

2.3 利用同步活動(dòng)降低揭示自閉癥腦功能特征

功能磁共振(f-MRI)可以測(cè)得的反應(yīng)腦動(dòng)態(tài)活動(dòng)和功能的血氧水平依賴信號(hào) (blood oxygenation level-dependent functional signal,BOLD)，包括數(shù)萬(wàn)個(gè)體素點(diǎn).通過(guò)分析不同體素或腦區(qū)的BOLD信號(hào)的相關(guān)系數(shù)(又稱功能連接，反映同步程度)獲得腦功能網(wǎng)絡(luò)，用于研究多種狀態(tài)如精神疾病或執(zhí)行功能任務(wù)的腦功能.到目前，精神疾病已成為我國(guó)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最重的疾病，亟待獲得客觀化評(píng)價(jià)指標(biāo).

本研究將揭示自閉癥患者區(qū)別于普通人的腦功能網(wǎng)絡(luò)特征.與普通人相比，自閉癥患者在多個(gè)腦區(qū)的同步程度有顯著變化[43].其中在與面部表情表達(dá)和自我感知(與自閉癥相關(guān))相關(guān)的腦區(qū)，如顳中回、顳上溝、內(nèi)側(cè)丘腦、楔前葉和頂上小葉等，同步活動(dòng)程度降低，說(shuō)明腦區(qū)間協(xié)同性降低.

在方法學(xué)上，首次利用全腦關(guān)聯(lián)分析(brain wide association analysis,BWAS)對(duì)全腦所有體素點(diǎn)的任意兩個(gè)進(jìn)行相關(guān)分析，克服了計(jì)算量大(每個(gè)人的腦功能網(wǎng)絡(luò)4萬(wàn)多個(gè)體素點(diǎn)、11多億條邊)的困難，不需要前提假設(shè)，比常用的種子點(diǎn)法(所有體素點(diǎn)與某一假設(shè)腦區(qū)信號(hào)的相關(guān))更為可靠[43].

本研究為功能磁共振數(shù)據(jù)分析提供了新的分析方法，也為自閉癥的診斷提供了潛在的客觀指標(biāo).

3 神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜動(dòng)力學(xué)的幾個(gè)新問(wèn)題

3.1 多時(shí)間尺度系統(tǒng)的“擬非光滑機(jī)制”引起的簇放電的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)

神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)作電位是脈沖振蕩，也就是張弛振蕩，是由快Na+和慢K+協(xié)同引起的.而很多實(shí)際神經(jīng)系統(tǒng)的,如痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停€含有更慢的Ca2+通道，是多時(shí)間尺度系統(tǒng).多時(shí)間尺度系統(tǒng)是產(chǎn)生簇放電的必要條件.利用快慢變量分離揭示簇放電的休止期是對(duì)應(yīng)快子系統(tǒng)的穩(wěn)定平衡點(diǎn)[18,41].該穩(wěn)定平衡點(diǎn)引起了簇放電的“擬非光滑特征”進(jìn)而引起的倍周期分岔到混沌的超大費(fèi)根鮑姆常數(shù)[17]，引起陣發(fā)混沌簇放電表現(xiàn)出類似非光滑系統(tǒng)的V型標(biāo)度律[18].而峰放電則表現(xiàn)出光滑特征.這提示神經(jīng)電活動(dòng)的簇與峰放電節(jié)律是有內(nèi)在不同的性質(zhì)的動(dòng)力學(xué)行為，簇到峰的轉(zhuǎn)遷可能會(huì)有重要的意義.

除了對(duì)倍周期分岔和混沌節(jié)律有影響，簇放電的“擬非光滑特征”還影響不帶混沌的加周期分岔.不帶混沌的加周期分岔可以用非光滑映射的邊界碰撞分岔機(jī)制描述，該機(jī)制與周期k到周期k+1的分岔點(diǎn)附近引入噪聲會(huì)誘發(fā)隨機(jī)躍遷節(jié)律有關(guān)[38].

3.2 區(qū)分加周期分岔中的混沌和隨機(jī)躍遷節(jié)律

隨機(jī)和混沌的識(shí)別是非線性動(dòng)力學(xué)的重要問(wèn)題之一.周期k到周期k+1節(jié)律之間的隨機(jī)躍遷節(jié)律，其行為是兩類簇，周期k簇(burst)和周期k+1簇，并且只是這兩類簇的隨機(jī)躍遷.痛覺(jué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃蜏囟雀惺芷鲗?shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)了這類節(jié)律，例如，周期4到周期5之間的隨機(jī)躍遷節(jié)律如圖3(b)所示.這類節(jié)律具有確定性、非周期、短期可預(yù)報(bào)性、正的李雅普諾夫指數(shù)等特點(diǎn)[39,44-45]，還位于分岔序列中，極易與加周期分岔中的混沌節(jié)律混淆.揭示了位于周期k到周期k+1節(jié)律之間的混沌節(jié)律的行為雖然以周期k簇和周期k+1簇為主，但還有其它類簇，如圖3(c) (k=2)所示.這就給出了區(qū)別隨機(jī)和混沌節(jié)律的一般方法、流程和可信的結(jié)果[45].

3.3 慢抑制耦合引起同步或促進(jìn)放電的機(jī)制

傳統(tǒng)觀念中，興奮耦合促進(jìn)放電、促進(jìn)同步，抑制耦合壓制放電，有利于形成反相同步；興奮與抑制耦合的協(xié)同使得神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)有一定的穩(wěn)定和頻率范圍.近些年來(lái)，抑制性神經(jīng)元及其同步的研究進(jìn)展說(shuō)明以前對(duì)于抑制性耦合的作用過(guò)于簡(jiǎn)單.慢抑制耦合能夠引起同相同步的現(xiàn)象和初步解釋在第2.2節(jié)和其他研究中已經(jīng)給出[40-41].最近研究又給出了慢抑制自耦合可以促進(jìn)而不是壓制放電這一改變傳統(tǒng)觀念的結(jié)果[46]，也給出了合理解釋，是典型的非線性動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象，并且可能與精神分裂癥的治療有關(guān).但是，這一典型的非線性動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象尚待深層次的理論解釋.

4 結(jié)論

神經(jīng)系統(tǒng)十分復(fù)雜，包括不同的空間層次、不同功能類型、不同的功能狀態(tài)(生理、病理和藥理狀態(tài))、不同的動(dòng)力學(xué)行為和不同的調(diào)控措施，本研究理論結(jié)合實(shí)驗(yàn)，針對(duì)不同神經(jīng)系統(tǒng)的具體動(dòng)力學(xué)和功能進(jìn)行具體的研究.對(duì)于節(jié)律的研究，以非線性動(dòng)力學(xué)的分岔為核心理念，揭示了不同系統(tǒng)在不同調(diào)控下的不同動(dòng)力學(xué)行為和功能，例如外界信息和參數(shù)調(diào)控下的感覺(jué)神經(jīng)的節(jié)律編碼機(jī)制和噪聲調(diào)控下的中樞神經(jīng)的信息處理機(jī)制，有助于提高信息檢測(cè)能力和鎮(zhèn)痛；時(shí)空行為的研究首先建立神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)與網(wǎng)絡(luò)時(shí)空行為的關(guān)系，利用時(shí)空行為解釋神經(jīng)系統(tǒng)功能異常和腦疾病，給出了施加合理方式調(diào)控正常和異常功能間的轉(zhuǎn)遷和潛在的用于診斷腦疾病的客觀指標(biāo).研究結(jié)果有重要科學(xué)意義和潛在應(yīng)用價(jià)值.

神經(jīng)動(dòng)力學(xué)今后的研究將會(huì)更多關(guān)注于現(xiàn)實(shí)神經(jīng)系統(tǒng)，關(guān)注更為復(fù)雜和核心的神經(jīng)系統(tǒng)功能和科學(xué)問(wèn)題，具體會(huì)包括腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)及應(yīng)用(建模、識(shí)別腦疾病和揭示腦高級(jí)功能等)、類腦人工智能的動(dòng)力學(xué)及應(yīng)用和神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)控制策略及應(yīng)用、突觸傳遞和可塑性的動(dòng)力學(xué)、跨不同空間層次的動(dòng)力學(xué)，以及與力相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)(比如感受重力的前庭與肌肉運(yùn)動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)肌肉接頭等)的動(dòng)力學(xué)等.

致謝感謝北京航空航天大學(xué)一般力學(xué)與力學(xué)基礎(chǔ)教研室、中國(guó)航天員科研訓(xùn)練中心動(dòng)力生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室、陜西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院神經(jīng)動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)室.

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COMPLEX DYNAMICS OF THE NERVOUS SYSTEM FOR INFORMATION PROCESSING AND ABNORMAL FUNCTIONS1)

Gu Huaguang2)
(School of Aerospace Engineering and Applied Mechanics，Tongji University，Shanghai200092，China)

The nervous systems achieve information processing and biological functions with dynamic electronic activities.The firin rhythms and spatiotemporal behaviour of nervous systems are the dynamical characteristics of the achievement of the functions.Combined electrophysiological experiments with theoretical models,diverse rhythm patterns such as periodic,chaotic,and stochastic firin patterns,and complex rhythm transition regularities modulated by the external signal,parameter,and noise were identifie with help of the bifurcations.The rhythm information(blood pressure signal and pathological pain)coding mechanism for sensory nervous system and the e ff ect and di ff erent classes of synaptic noise to enhance information transmission capability in single pyramidal neurons of the brain were identified The results are helpful to enhance the ability to enhance information detection and provide guidance for analgesia.The drug-modulated spiral waves/epilepsy observed in the brain cortex and synchronization transitions of firin patterns/abnormal functions of motor network were interpreted with the dynamics of single neurons such as the bifurcations and the fast-slow dynamics of the bursting pattern,which provide the way to modulate the functions of the nervous system.The spatiotemporal be-haviour of the functional network of brain of the patients with autism can be acquired with big-data analysis and it was that the synchronous degree between brain regions related to the symptoms of autism reduced,which may be used as the potential diagnostic criteria.The results of the present paper provide new experimental observations,new mathematical model,new analysis method,and new viewpoints,and present identificatio of the complex dynamics of nervous system and deep understanding for the information processing mechanism and abnormal biological functions/diseases,which are of important scientifi values and potential applications.

neural rhythm,spatiotemporal behaviour,nonlinear dynamics,neural coding,brain disease

O322，Q424

A

10.6052/0459-1879-16-315

2016–11–07收稿，2017–01–03錄用,2017–01–03網(wǎng)絡(luò)版發(fā)表.

1)國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(11572225,11372224,11072135,10772101,30300107).

2)古華光，教授，主要研究方向：神經(jīng)動(dòng)力學(xué)、非線性動(dòng)力學(xué).E-mail：guhuaguang@tongji.edu.cn

古華光.神經(jīng)系統(tǒng)信息處理和異常功能的復(fù)雜動(dòng)力學(xué).力學(xué)學(xué)報(bào),2017,49(2):410-420

Gu Huaguang.Complex dynamics of the nervous system for information processing and abnormal functions.Chinese Journal of Theoretical and Applied Mechanics,2017,49(2):410-420