美國“百萬老兵計劃”大數據管理及其啟示

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英國、美國、中國相繼開展了基于大規模人群隊列的精準醫學計劃[1-3]，數據規模達百萬級，多來源、多類型的大數據協調及管理成為精準醫學研究和應用的新挑戰。為了更深入了解面向精準醫學的大規模人群隊列數據管理方法和關鍵技術，本文主要介紹了美國“百萬老兵計劃”(Million Veteran Program,MVP)。它是一項國家級研究計劃，由美國退伍軍人事務部負責實施，目標是為了幫助研究人員更好地理解基因組對健康和疾病的影響，用于改善退伍軍人的醫療健康及對特定疾病(糖尿病、癌癥等)進行有效預防、診斷和治療[4]。

該計劃啟動于2011年，截至2016年7月，已在美國范圍內的50多個站點招收了超過500 000的退伍軍人參與研究，并建立了美國國家級最大的存儲關聯遺傳、臨床、生活方式和軍事暴露等多種信息的數據庫。該計劃已支持完成超過175項有關心臟病、癌癥、心理健康和許多其他疾病危險因素或治療方法的研究評估[5]，在其開展過程中所積累的大量基礎數據、臨床數據等也成為奧巴馬提出的美國精準醫學計劃的重要數據來源。

MVP在人群招募、接收、數據采集、保存、數據協調管理、數據分析、數據安全和數據訪問的過程中，采取了較為系統和有效的組織管理措施、定義了明確的數據流程規范和指導方針，構建了關于基因、部隊經歷、生活方式和健康信息的數據庫和集成數據管理系統，值得超大規模人群隊列數據管理研究借鑒和參考。

1 大規模數據采集

1.1 采集對象

MVP主要招募軍人志愿者作為研究對象，所有參與者均為曾經使用過美國退伍軍人事務部醫療系統的退伍軍人，自愿共享他們的醫療健康信息和基因信息。

MVP通過郵件邀請的方式進行參與人群招募，郵件邀請函中介紹了MVP的研究內容，以幫助參與者了解其研究中需要其參與的事項，包括完成關于個人健康和健康行為的調查問卷、提供用于基因組分析和未來研究的血液樣本、允許安全訪問與其健康管理相關的醫療信息(如過去和未來的健康記錄)、允許MVP員工因開展后續研究與之聯絡[6]，還包括知情同意權益說明和基礎調查問卷。

有意愿參與的退伍軍人可以在閱讀知情同意權益說明后，完成問卷，同時預約研究訪談的時間。訪談時間確定后，參與者還將收到一封附有知情同意表的預約信，參與者可根據預約時間與退伍軍人事務部(Department of Veterans Affairs，VA)醫學中心研究網站的員工及研究組的成員面談。面談將幫助參與者深入了解MVP的目的、方法、風險和收益，完成血液樣本采集和簽署必要的知情同意[7]或健康保險攜帶和責任法案(Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996，HIPAA)授權表。最后，每個參與者還需完成一份關于其生活方式的調查問卷。

1.2 數據處理

調查問卷收回后，退伍軍人事務中心機構審查委員會(Institutional Review Board，IRB)負責對其進行審核。如果參與者被MVP接收，退伍軍人健康管理醫療系統網站的員工將對其填寫的知情同意和HIPPA授權表進行檢查和掃描，并將其發送到美國康州西黑文臨床流行病學研究中心(Clinical Epidemiology Research Center，CERC)。

研究中心負責檢查其填寫內容的準確性和完整性，隨后數據被錄入信息系統。每份調查問卷都會被編碼，用編碼替代參與者的姓名是為了保障參者隱私和方便實現對參與者招募、接收、樣本采集和使用的全過程追蹤。最終，生活方式調查問卷的數據和基礎調查問卷的數據將被整合存儲。

研究訪談的血液樣本采集遵循標準的操作流程規范，使用含有10ml乙二胺四乙酸(Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，ETDA)抗凝劑血液收集試管裝載樣本。樣本經離心處理后被放入凍存管保存,每個試管都會被分配一個2維條形碼標簽，供機器自動讀取。

樣本收集后需要被連夜運輸到波士頓VA中心生物倉儲存儲和進行質量評估/質量控制，樣本將一直被存儲在中心生物倉儲中，直到它們被提供研究使用或因不再具有科學價值而被銷毀。關于樣本的采集、處理、狀態及出入庫時間等信息將被記錄到實驗室信息管理系統中。

血液樣本的基因組、表型和外顯子的分析等測序工作則由MVP的合同供應商完成，供應商需要遵循國際和VA測序相關標準保證測序質量。

1.3 數據內容

收集的MVP數據，具有規模龐大、來源廣泛、類型多樣、格式豐富等特點，不僅包括MVP參與者的自我問卷調查數據、生活方式調查數據、生物樣本數據，還包括合同供應商提供的基因型數據/序列數據以及VA國家數據系統中的數據(包括合作數據倉儲數據庫、國家病人醫療數據庫、VA生命狀態文件等)和非VA數據。

MVP研究涉及的數據內容具體見表1。其中，MVP調查問卷數據主要來自基礎調查問卷和生活方式調查問卷。基礎調查問卷數據是關于人口統計特征(性別、人種、婚姻、身高、體重等)、生理特征(發色、膚色、用手習慣等)、健康狀態，活動和習慣、部隊經歷、醫療歷史和醫療情況、遺傳病家族史；生活方式調查問卷包含更細致的補充性數據，包括個人信息、個人習慣、鍛煉習慣、部隊和環境暴露情況、飲食習慣、幸福感知情況、男性/女性健康、藥物和維生素服用情況等內容。

表1 MVP研究涉及的數據來源和內容

2 數據管理組織結構

MVP活動由多部門組織完成，具有清晰的管理組織結構(圖1)[8]。VA中心辦公室/研究開發辦公室負責管理MVP各種資源、設計組織框架，安排和管理兩個基因組協調中心的活動。基因醫學計劃咨詢委員會(Genomic Medicine Program Advisory Committee，GMPAC)，由醫學基因組、基因組科學、醫療政策和管理、醫學信息學等領域的國內和國際專家組成，負責有關基因醫學相關問題的咨詢工作。VA中心機構審查委員會，負責保護研究對象的權益和引導每年的MVP審查。協議(招募材料)、知情同意權益和HIPPA授權表等都需要經過中心機構審查委員會的批準。科學審查委員會(Scientific Review Committee，SRC)負責對退伍軍人的樣本和數據進行嚴格審查，審查通過后，樣本和數據才能被提供給研究者使用。該委員會還負責對提出數據使用申請的研究者所開展研究的科學性、數據請求必要性等方面進行審查。

MVP執行委員會監管MVP的全部活動，執行委員會由5個子委員會組成，主要職責是監管和處理招募、通用政策和數據訪問、流行病學和表型、分子和生物化學分析、信息學和信息技術相關問題[4]。當前MVP開展的活動由兩個VA基因組協調中心具體管理和開展。一個是波士頓馬薩諸塞老兵流行病學研究信息中心(Massachusetts Veterans Epidemiology Research and Information Center， MAVERIC)和合作研究計劃(Cooperative Studies Program，CSP)協調中心，主要負責招募參與者和管理中心生物倉儲和面向集成科學的基因組信息系統(Genomic Information System for Integrative Science，GenISIS)；另一個是西黑文臨床流行病學研究中心和合作研究計劃協調中心，負責文件掃描，知情同意權益和HIPPA文檔監管，MVP站點管理、預算管理及應用項目管理等事務。兩個中心間也會進行大量活動和信息的交互共享和配備大量人員用以支持所有活動持續開展。臨床研究藥物協調中心(Clinical Research Pharmacy Coordinating Center，CRPCC)支持對由VA和其他聯邦機構引導的世界范圍多中心臨床實驗藥物和設備相關活動的管理。除這些部門以外，MVP在卡南代瓜市還設有一個信息中心，負責解答MVP相關問題、安排研究訪談的時間和輔助MVP網站招募工作。

圖1 MVP數據管理組織結構

3 數據集成管理平臺

3.1 數據管理平臺

面向集成科學的基因組信息系統是MVP用于存儲、集成、檢索和分析數據的信息基礎架構。數據被安全地存儲在GenISIS數據倉儲中，受到防火墻的保護，GenISIS通過用戶角色和許可控制實現對系統和數據的訪問。

GenISIS包含5個主要功能[8]：提供參與者招募和接收軟件，提供報告環境，提供MVP收集樣本追蹤，提供安全的數據存儲，提供應用于未來研究分析和保障安全的計算環境。GenISIS系統功能如圖2所示。

圖2 GenISIS系統功能

參與者招募和接收軟件主要實現招募和接收退伍軍人進入隊列的功能，包括網站協調、呼叫中心、郵件中心和指揮控制中心等功能。報告環境主要實現對招募情報的報告功能，包括招募指示板、報告請求系統、詳細報告數據庫等。GenISIS數據倉儲用于存儲參與者的調查問卷數據、醫療數據，還有來自非VA數據庫的一些輔助性數據。實驗室信息管理系統(Laboratory Information Management System，LIMS)支持實驗室信息管理，提供工作流、數據跟蹤和支持采樣追蹤和自動化液體處理，具有靈活的架構和數據交換接口；還提供對所有關于生物樣本收集、運輸、采樣處理和存儲的信息追蹤和與GenISIS信息的關聯。

GenISIS提供帶有分析工具的高性能安全計算環境。它提供的分析軟件包括SAS、R、Plink、ib2b等，用戶可以在線使用，也可通過上傳軟件進行遠程訪問，系統可根據用戶需求對分析軟件進行更新升級。科學環境能夠提供170TB的存儲區域網絡(Storage Area Network，SAN)、緩存空間以及192個節點的高性能集群，支持用戶完成高性能計算任務；還支持對第三方知識庫(如NCBI等)的訪問。

3.2 數據流控制

GenISIS的數據流動過程見圖3。來自臨床信息系統的臨床數據、由供應商提供的基因組數據和收集的調查問卷數據被存儲到GenISIS的數據倉庫中后，系統對這些數據進行元數據抽取和編碼標識分配、索引構建和數據分類。經知情同意管理者審核知情同意權益情況后，通過協調系統(Honest Broker)，審核和標準化處理后的基因組數據、對應的臨床數據和調查數據被關聯和整合起來，研究者可以通過術語和注釋服務器對集成的基因組、調查和臨床數據進行注釋。

獲得授權的研究者可通過查詢接口訪問數據，并通過查詢集市(Query Mart)檢索臨床和基因組信息，構建研究應用的隊列和子集數據。查詢的數據可被導出到GenISIS服務器研究數據集市中用于開展數據分析。GenISIS同時提供安全的高性能分析環境、用戶緩存空間和大量分析工具(如SAS、R、Matlab、Plink、ib2b、Perl/Bioperl等)，允許用戶提交和管理他們的高性能計算任務。

圖3 GenISIS數據流

4 數據安全與隱私

4.1 個人隱私保護

MVP涉及大量退伍老兵個人隱私數據，因此十分重視數據隱私保護和安全問題，盡量降低參與者的風險。退伍軍人事務部的研究者、美國其他聯邦醫療機構和學術機構，只有通過退伍軍人事務部監督委員會的批準，才可以獲取參與者樣本和健康信息用于未來的研究項目。具體而言，開展的研究必須滿足所有道德、科學和規范要求，并且需獲得退伍軍人事務部和其他監督機構的批準，只有獲得授權的研究者才能通過密鑰訪問樣本和數據。這些樣本和健康數據均需經過匿名處理，采用特定編碼代替名字、地址、出生日期和社保號等個人標識信息。除此之外，MVP必須嚴格遵守現有聯邦法律保護個人信息，主要包括《1974年隱私法案》《2002年電子政務法》《1996年健康保險流通與責任法案》(HIPAA)等關于醫療保健和個人信息的法規。這3項法規要求聯邦機構建立安全措施保障統計記錄、個人信息和健康信息安全，避免對個人造成傷害。MVP在開展基因分析過程中，還借助《反基因信息歧視法案》(Genetic Information Nondiscrimination Act，GINA)來保護相關參與者的基因信息不被濫用和歧視。

MVP還接受NIH保密認證保護，保障數據不會被泄露給第三方，即便是有來自法庭的命令要求，數據也不會因此而被泄露[9]。排除一些特殊情況，如參與者或他們的家庭成員自愿發布了信息，或為避免對參與者和其他人造成嚴重傷害，MVP采取向當局報告的必要措施以外，研究者可以依據這項認證拒絕對參與者身份信息的請求。因為有NIH保密認證的保護，計劃相關研究者可豁免因被迫泄露關于參與者身份信息而收到法院傳票或任何民事、刑事、行政、立法、或其他聯邦，州或地方級別的訴訟。

4.2 數據安全保障

MVP在管理、技術和操作等各個方面均采取了大量數據安全保護措施。在管理方面，通過制定有效的安全政策方針、信息安全規程來保障數據安全。MVP持續升級信息安全規程，要求開展VA健康研究的主要研究人員和其他工作人員需保證所有項目符合研究信息使用、存儲和安全要求[10]。如VA員工提出訪問敏感數據的請求要接受審查，包括對他們的職責和提出的數據訪問級別開展適當的背景調查。出于商業原因，VA也可能和其他聯邦或持有退伍軍人信息的商業實體一同合作，MVP要確保這些組織或實體也能夠采取適當的安全措施保護敏感數據。

伴隨信息技術的飛速發展，MVP的活動越來越多地依賴于計算機系統和通信網絡，包括數據的存儲、流程控制、分析、訪問和傳播等。為了能夠安全、可控地管理和使用數據，在技術上，MVP建設了安全、穩定的基礎設施和采用多種安全保障技術；持續進行軟件和設備升級，防止對未經授權的敏感數據的訪問，其所有數據的管理和分析均在安全防火墻保護下開展。MVP相關研究設計、實施和操作涉及的各方面均需要通過嚴格審查，所有對數據庫的數據和樣本的訪問均需要經過科學同行評議和機構審查委員會的批準。只有通過批準的研究者才能通過密鑰訪問數據。訪問控制、在筆記本上安裝加密程序，對存儲隱私數據的移動電腦或便攜式存儲設備進行加密等多種技術手段被應用于MVP的數據安全保護，防止未經授權的敏感信息訪問和遠程數據檢索。在人員管理方面，MVP積極對員工進行數據隱私和安全責任強化教育及開展相關安全教育活動，提高員工對數據隱私和數據安全保護的個人責任重要性的認識。

5 啟示

我國陸續開展了多項大規模人群隊列研究項目，如中國慢性病前瞻性研究項目[11]、泰州人群健康追蹤研究項目[12]等。在2016年和2017年開展的國家精準醫學研究重點專項中也計劃建立多個大樣本人群隊列研究項目，通過管理、整合和分析基線數據、臨床數據和組學數據等多類型數據，探索疾病發生、發展過程的內在規律，實現疾病的預測、預防和個性化治療[13]。本文對美國“百萬老兵計劃”的大數據管理實踐進行剖析，總結出以下5方面的特點，希望能夠為開展我國精準醫學大數據管理研究和應用提供借鑒。

5.1 設置合理組織管理架構

設置清晰、合理的管理組織架構在超大規模隊列數據管理中至關重要。MVP不僅涉及對大量參與人群、招募網站、測序供應商和臨床信息系統等人和系統的協調管理，還涉及多種來源、類型多樣的數據管理和多樣化數據流程、數據質量的控制。MVP清晰的組織管理結構為計劃實施起到了巨大作用。其設立多級委員會和多個協調中心，由辦公室總體統籌規劃、分中心組織協調開展數據采集、整合和分析，委員會監督管理相結合，既能分工明確，各司其職；又能緊密配合，協同工作，及時溝通，實現從招募、接收、采樣、數據收集、管理、集成到分析和訪問控制的不同任務目標，有效推動MVP的實施進展。

5.2 實施數據流程規范管理

從問卷收集、樣本采集、基因測序到數據存儲、分析和訪問，MVP均有制定相關政策方針或規程指導控制數據流程和數據質量。數據采集從人群招募、調查問卷填寫、知情同意簽署到問卷回收、數據存儲，MVP均提供明確的流程定義和清楚描述。一方面使參與者能夠準確了解其在研究中的任務、責任、風險和收益；另一方面，MVP也對數據的采集過程進行了清晰定義，使數據流程透明化和規范化，對于血液樣本的采集、處理、存儲、運輸、信息化管理和訪問控制也按照國際標準和VA標準進行規范并進行質量評估和控制。在GenISIS系統內、外部也對數據處理流程進行了定義，并且通過數據詞典、數據標準、一致性檢查等進行數據一致性、完整性和規范性控制。生物樣本及各類數據的標準化和質量管理將決定并影響研究的結果，因而數據流程及質量控制在精準醫學大數據研究中不可或缺。

5.3 搭建數據管理平臺系統

MVP建立大數據集成管理系統GenISIS，不僅實現了參與者招募、數據協調、信息溝通等功能，也實現了大數據存儲、整合、標準化處理、數據管理，高性能數據分析等功能；同時集成了多種數據資源，形成數據關聯。MVP還提供高性能的科學計算環境，集成多種數據分析工具，為研究者發現數據、利用數據、探索新知識、新模式提供了重要的基礎設施。集成數據管理系統流程設計較為合理，不僅考慮了數據隱私保護，也在其中適當嵌入了協調、審核機制，將平臺系統和政策規范緊密配合應用，實現對MVP參與人員和海量數據的有效管理、追蹤、調度和提供滿足用戶需求的科學計算分析環境。

5.4 重視個人數據隱私保護

個人數據隱私保護在MVP被置于最高和優先地位，不僅廣泛采納在國家層面已有的、成熟的個人信息保護相關法律、法規到計劃當中；在計劃實施過程中也通過匿名處理、積極制定委員會或相關組織多級審查和安全控制制度，保障從人群隊列多類型數據采集、樣本采集、處理、運輸、存儲、管理、分析到訪問、使用過程中的隱私安全。通過知情同意、HIPPA授權等方式讓參與者了解數據安全狀態和保護方式及通過明確的隱私保護政策、規定和許可保障超大規模人群隊列數據的訪問安全。

5.5 實現數據安全多級管控

MVP是一個觀察性的長期大規模人群隊列研究，為保證參與者的最小風險，VA注意提高數據安全技術，持續對相關系統、軟件進行升級更新，使用多重安全防御和管控策略防范安全威脅，保障系統平穩、正常運行，保障樣本、臨床等數據的妥善存儲和用于研究分析。但信息系統沒有絕對的安全，MVP也從通過落實安全管理制度、組織協調有關人員加強培訓和安全教育，強化安全意識、責任義務和職業道德等方面保障數據采集、存儲、管理、高性能分析、訪問獲取等過程中的安全性、可用性、可控性和完整性，切實保障MVP數據和研究成果的安全。