造影劑腎病發病機制、危險因素及防治的研究進展

彭佳　譚波宇　寧寧

[摘要] 造影劑腎病是一種由造影劑所致的急性腎損傷，發病率逐年攀升，已經成為醫源性急性腎衰竭的重要原因之一，其危害日益引起醫學界的關注。造影劑腎病存在著大量危險因素，增加了其防治難度。目前造影劑腎病防治手段主要有水化療法，造影劑選擇，血液凈化治療，相關藥物預防，如N-乙酰半胱氨酸、腺苷拮抗劑、血管擴張劑、他汀類藥物、抗氧化劑以及血管緊張素轉換酶抑制劑、L-精氨酸、心鈉素、內皮素受體抑制劑、利尿劑等，但多數藥物仍存在爭議，還有待進一步研究探討。本文就造影劑腎病的發病機制、危險因素、防治與護理等予以綜述，為其預防與治療提供參考。

[關鍵詞] 造影劑；造影劑腎病；危險因素；預防

[中圖分類號] R692.5；R981+1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（c）-0043-05

[Abstract] Contrast-induced nephropathy （CIN） is a kind of acute kidney injury caused by contrast drugs. The morbidity rate rises year by year， which has become one of the important causes of iatrogenic acute kidney function failure， and the threats are increasingly attended by clinicians. There are many related risk factors for CIN， increased the difficulty of its treatment and prevention. Nowadays， the prevention of CIN mainly concentrate on the hydrated therapy， choice of contrast medium， blood purification treatment， related drug prevention such as N-acetylcysteine， adenosine antagonist， Calcium channel blocker， statins， antioxidant and angiotensin converting enzyme inhibitor， L-Arginine， atrial natriuretic factor， endothel in receptor antagonist as well as diuretic. However， most of the drugs remains controversial， it remains to be further research. This paper through reviewing the pathogenesis， risk factors， prevention and attendance of CIN， provides reference basis for the prevention and treatment of CIN.

[Key words] Contrast medium； Contrast-induced nephropathy； Risk factors； Prevention

造影劑腎病（CIN）是指碘造影劑應用過程中無其他原因所致的急性腎功能減退。血清肌酐（Scr）水平通常在造影劑使用24～48 h內開始上升，升高0.5 mg/dL（44.2 μmol/L）或比基礎值升高25%，在2～3 d內達到峰值，2周內回到基線值[1]。隨著醫學影像學，放射診斷學技術的發展，造影技術的應用日益廣泛，尤其是心血管病介入診治技術的飛速發展，經常需要使用大劑量含碘造影劑，CIN的發病率也隨之增高，死亡率高達35%，已成為導致急性腎衰竭的第三位致病因，且在醫源性急性腎衰竭病因中占10%[2]。對于無任何危險因素的普通人群，CIN的發病率為0.6%～2.3%，但是在高危人群，CIN的發病率可超過20%[3]。目前CIN已成為放射學家、腎臟病學家和心臟病學家等臨床醫師共同關注的問題。因此，重視造影劑腎病的早期預防和治療，對降低其發生率，改善預后具有極為重要的意義。

1 CIN的發病機制

1.1 腎臟血流動力學變化

造影劑可使血漿滲透壓增高，血容量增加，產生滲透性利尿，使水鈉及其他電解質排泄增加，可加重腎組織工作負荷，且血流量減少，使得原有的低血容量狀態更加嚴重，從而使腎素、血管緊張素等縮血管物質產生增多[4]。另一方面，造影劑可以直接作用于血管平滑肌，使腎血管的收縮，腎血流重新分布，從而使腎臟出現髓質血流減少、缺氧性損傷[5]，而腎髓質缺血缺氧是導致造影劑腎病的重要因素。

1.2 腎小管阻塞

造影劑通過與腎小管內的Tamm-Horsfall糖蛋白結合形成透明管型，導致腎小管阻塞，損害腎功能。造影劑異泛影葡胺與Tamm-Horsfall糖蛋白混合試驗發現，兩者可產生凝膠沉淀，這種沉淀將沉積于腎小管內，引起阻塞性腎病[6]。另外，造影劑還可能引起尿酸鹽或草酸鹽形成增加，其沉積也可導致腎小管阻塞，進一步損傷腎小管，尤其在容量不足的情況下更易發生。

1.3 腎小管損傷

造影劑特別是離子型造影劑對腎小球系膜細胞、管狀細胞和內皮細胞具有毒性[4]，使近端腎小管細胞質形成空泡，從而導致滲透性利尿和腎性貧血。造影劑可通過降低近端管狀線粒體活動，增加腺苷與次黃嘌呤的產生并影響細胞的擴散。有研究顯示[7]，造影劑可通過Caspase途徑介導的細胞凋亡，導致腎小管上皮細胞損傷，破壞腎小管上皮細胞中鈣離子內穩態，從而破壞細胞骨架，導致細胞死亡。含碘造影劑的毒性還可引起髓質血管中紅細胞聚集，使紅細胞流速減慢，攜氧能力下降，從而加重低氧髓質的損傷。

1.4 氧化應激

造影劑使氧供需失衡，導致髓質缺氧，發生缺氧性損傷。大量的動物實驗發現，在使用造影劑之后，動物體內的脂質過氧化反應的產物會明顯增加，如丙二醛、異前列腺素。同時，在冠脈造影術后患者的尿液中，可以檢測到氧自由基（ROS）成倍的增加。ROS可阻止NO的血管舒張效應，導致缺血損傷及免疫介導的組織損傷[4]。造影后細胞外形成高滲環境，通過ROS引起的氧化應激將誘導腎小管上皮細胞凋亡。

1.5 免疫機制

曾在CIN患者體內檢出IgM抗體，提示可能有免疫機制參與，但仍有待臨床研究進一步證實。有研究認為對比劑為過敏原，抗原產生相應抗體，引起全身變態反應及腎臟的免疫炎性反應，從而導致CIN。

2 危險因素

2.1 疾病相關因素

2.1.1 原發腎功能不全 造影前的腎臟疾病是發生CIN最危險的獨立因素。造影前患有CKD的患者，CIN的發病率將從14.8%上升到55%[8]，若患者的腎小球濾過率（GFR）> 60 mL/min，則發生CIN的風險只有2%。慢性腎功能不全的患者腎臟代償能力較弱。CIN發病率隨造影前腎功能損害程度的增大而升高。

2.1.2 糖尿病和高尿酸血癥 糖尿病和高尿酸血癥也被認定為是CIN發生的高危因素。研究顯示，在基礎Scr水平正常的患者中，糖尿病被確定為CIN的獨立預測因子[9]。糖尿病患者（血糖>124 mg/dL）與正常空腹血糖患者相比CIN的發病率增加2.1倍。糖尿病患者血液黏度增高、糖尿病性腎小球動脈硬化和腎小球硬化，將使腎臟循環血容量減少導致腎缺血[10]。對于腎功能不全患者，合并糖尿病患者CIN發生率明顯增加，若同時還合并脫水其發生率進一步增大。另外有研究發現，尿酸導致的管阻塞在CIN發病機制中發揮著重要的作用，對216例Scr < 176.8 μmol/L并急診PCI的患者進行研究，高尿酸血癥組（59例）CIN發病率37%，正常血尿酸組（157例）CIN發生率20%[11]。但目前高尿酸血癥與造影劑腎病之間相關性的臨床研究還較少，還不能確定高尿酸血癥是CIN的獨立危險因素，有待通過多中心的大規模長時間隨訪的臨床研究來共同探討。

2.1.3 其他 其他危險因素還包括脫水、高齡、低蛋白血癥、血容量不足、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、心臟功能不全或血流動力學不穩定、周圍血管疾病、肝硬化、貧血、藥物（如血管緊張素轉換酶抑制劑、非甾體類抗炎藥物、抗病毒藥物、二甲雙胍等）等。

2.2 造影劑相關因素

造影劑按照其滲透壓可分為：高滲型造影劑（> 1500 mOsm/kg）、低滲型造影劑（550～850 mOsm/kg）和等滲型造影劑（290 mOsm/kg）[3]。然而，不同造影劑中不同濃度的碘可以改變他們的滲透壓和粘度性質，這是形成CIN的重要因素。造影劑的安全性大小為等滲型造影劑>低滲型造影劑>高滲型造影劑[12]。此外，造影劑還可以分為離子型和非離子型，非離子型的造影劑腎毒性作用較小。在高危患者中使用二聚體非離子型造影劑，CIN的發病率比離子型造影劑低。所以在實際臨床上盡量使用等滲非離子型造影劑。

造影時需要考慮造影劑的用量和造影劑的碘含量。最常見的造影劑的碘含量在300～370 mg/mL范圍內。造影劑用量與CIN的風險大小不存在線性關系，而是存在一種閾值關系。在有腎功能損害或糖尿病等高危因素的人群中，造影劑每增量100 mL，CIN發生幾率增加30%[3]。早期提出用閾值（Vmax）來限制造影劑用量，其計算公式為Vmax（mL）=體重（kg）×5/血肌酐（mg/dL）；其中，體重×5不超過300，超過閾值用量的人群中CIN發生率為21%～37%。

3 預防與治療

3.1 水化治療

水化療法是一種簡單、有效和經濟預防CIN的方法。水化治療可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統的作用，增加尿量，防止造影劑在腎小管內結晶，減輕腎小管的阻塞，減輕造影劑對腎小管細胞的毒性[13]。目前水化治療補液方式多采用靜脈補液或口服和靜脈補液相結合[14]，因此患者在造影前應鼓勵飲用大量的液體（茶、礦泉水等）。有研究指出等滲氯化鈉（0.9%）比低滲鹽水（0.45%）作用更佳[15]。普遍采用的補液方法是在造影前12 h給予0.9%等滲生理鹽水以1 mL/（kg·h）的速度滴注，持續24 h。薈萃分析研究顯示碳酸氫鈉比氯化鈉能更有效預防CIN的發生，但在死亡事件中還沒有顯著性差異[16]。用碳酸氫鈉補液能縮短量補充時間，也能進一步減少有害ROS的產生，若增加濃度到833 mEq/L，則對堿化尿液和預防CIN更有效，然而最佳劑量還不能確定，還有待進一步研究[17]。

3.2 造影劑的選擇

臨床上應用比較廣的是含碘苯環的碘造影劑，非離子型的不含離子基團，具有親水性而易溶于溶液中，更易于擴散，在血中呈游離狀態，且不與血漿蛋白結合，不發生解離，也不參與機體代謝過程。在腎功能不全患者中，等滲造影劑可以明顯減輕Scr的升高，降低CIN的風險。因此，臨床上盡可能推薦使用等滲非離子型造影劑。同時還可以通過控制造影劑的用量來降低CIN的發生率，造影劑用量與CIN發病率之間存在一種閾值關系，需將用量控制在閾值之內。一般主張在有效濃度內盡可能限制造影劑的用量，并且避免短期內重復造影檢查，兩次檢查間隔最好大于3個月。

3.3 藥物預防

3.3.1 乙酰半胱氨酸 乙酰半胱氨酸（NAC）是一種抗氧化劑和ROS清除劑，可以清除ROS，減少谷胱甘肽的消耗和增加血管舒張的影響，主要通過NO來發揮作用。其用法是在造影當天和前一天口服標準劑量600 mg/d，分兩次服用。有研究發現，與單獨水化相比，口服或靜脈注射NAC聯合水化可顯著降低CIN的危險，且NAC可以預防劑量依賴性CIN[18]。口服NAC具有低毒性、低成本的特點，臨床上建議口服標準劑量的NAC聯合腸外水化療法來預防CIN的發生[19]。對于有急性腎病的患者，聯合NAC和碳酸氫鈉水化治療仍在研究調查中。

3.3.2 腺苷拮抗劑 腺苷是一種遍布人體細胞的內源性核苷，是腎血管活性物質之一，有收縮腎血管和增加ROS的作用。腺苷拮抗劑（茶堿）可改變腎血管舒縮作用，使造影后GFR和Cr下降，從而防止造影劑引起的腎功能損害，特別是接受大劑量造影劑時。但最新研究間仍存在爭論，對高危患者，尤其是合并腎功能不全的患者，茶堿對CIN預防是否有明顯效果，或是否比單獨補液治療更為有效仍需要進一步研究探討。

3.3.3 血管擴張劑 非諾多泮是一種選擇性的多巴胺受體激動劑，可產生擴血管作用，減少腎血管阻力，增加腎血流量，并能阻止血液由髓質向皮質分流而導致的髓質缺血缺氧。但有結果顯示，在CIN預防中非諾多泮與安慰劑的差異并無統計學意義[20]。前列地爾可激活依賴環磷酸腺苷的一系列蛋白激酶使血管擴張，減輕腎小球壓力，同時還可抑制炎癥介質的釋放，改善腎臟缺血、缺氧。有研究對1391例患者進行Mate分析顯示，使用前列地爾類藥物后造影劑腎病的發生率差異有統計學意義[21]。但這幾種血管擴張劑應用于CIN仍存在爭議，真正的臨床證據較少，療效尚不肯定，其臨床意義有待于進一步證實。

3.3.4 他汀類藥物 他汀類藥物羥甲基戊二酰輔酶A抑制劑具有對內皮細胞的保護作用、維持氧化亞氮產物，并能減少氧化應激，從而降低了CIN發生的風險。一項Mate分析顯示，4734名患者中他汀類藥物組CIN發生率明顯低于安慰劑組[22]。有研究者對160例PCI患者進行前瞻性研究，瑞舒伐他汀鈣可能通過減少腎臟血流灌注不足和局部缺血等機制改善應用造影劑后出現的腎小球及腎小管損傷（P < 0.05），同時還具有抗炎、抗氧化、保護內皮功能等作用[23]。

3.3.5 其他藥物 其他藥物如普羅布考、依達拉奉、曲美他嗪、氯沙坦、維生素C、L-精氨酸、心鈉素、烏司他丁等均有在預防CIN方面的研究，但真正具有臨床意義的證據較少，療效尚不明確，還有待進一步研究。而一些藥物如強效利尿劑、甘露醇、內皮素受體阻滯劑等從目前的研究結果來看，不僅不能預防CIN的發生，反而有可能加重損害，因此目前不主張使用。

3.4 血液凈化治療

血液凈化治療的手段有血液透析治療、腹膜透析治療、血液濾過治療。造影劑是中等分子，血液中的造影劑可通過血液透析或濾過的高分子通量膜除去60%～90%[24]。但是，透析也可以激活炎性反應，釋放血管活性的物質而導致腎功能惡化，從而提高CIN的風險。有研究發現對慢性腎臟疾病3期患者，血液透析將增加CIN的風險，而對于4期或5期患者，血液透析可減少CIN的發生率，但具體效果仍需進一步研究[25]。考慮到血液透析成本大，風險高，所以建議血液透析僅用于慢性腎臟疾病高危階段。另有對血液濾過治療嚴重慢性腎功能患者研究，Scr>2 mg/dL的114名患者進行1000 mL/h血液濾過，結果顯示經血液濾過的患者與對照組相比能明顯降低CIN的發生率[26]。然而血液濾過有可能影響Scr的水平，所以還不能把血液濾過作為CIN有效治療方法。腹膜透析的研究相對較少，其花費時間較長，效率更高，對于靜脈注射造影劑后標準CT掃描的患者，腹膜透析將不會對患者產生長遠的影響。盡管如此，仍建議使用于禁忌癥患者。

3.5 監測與護理

患者造影后監測血壓，保護腎功能，密切觀察患者的生命體征及有無水腫、乏力、尿少等癥狀。造影后24 h復查高危患者的Scr。最近有研究提出建立一種電子預警系統，來降低CIN的風險[27]。即當CT造影時，GFR < 60 mL/（min·1.73 m）時，系統將警告醫生實施CIN預防措施。這種電子預警系統對于預防CIN的發生是極具意義的。另外，患者應該根據腎功能情況，適當調整術后飲食。建議以高熱量、高維生素的流質或半流質為主，避免食用高蛋白飲食，影響造影劑排泄。并鼓勵患者造影后大量飲水，以有利于造影劑的排出。

3.6 患者教育

大部分介入治療患者對造影劑腎病的相關知識認知度較差，心存緊張、焦慮等負性情緒，對治療缺乏信心。甚至有的患者聽到造影劑可能會導致腎功能受損時，不愿意進行檢查或治療。因此，這就需要臨床或護理人員對患者實施健康教育，充分告知患者使用造影劑的目的、方法、意義及可能出現的并發癥，以及預防并發癥的方法，取得患者和家屬的信任和配合，增強患者的依從性。患者對疾病認識水平的提高，有助于患者術后的自我管理和有效護理預防的配合，從而降低CIN的發生率。

4 總結

造影劑腎病是臨床常見問題，也是冠心病介入術后最嚴重的并發癥之一，有效的預防措施是極具意義的，尤其對于高危人群，應該高度重視并給予積極的預防干預策略。但其預防和治療依然是臨床工作的一大難點，目前水化治療已得到臨床的認可，其他的藥物預防仍存在爭議，還有待進一步研究；期待探索和總結出新的方案，及時有效的預防和治療造影劑腎病。

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（收稿日期：2016-10-10 本文編輯：李岳澤）