聚醚砜濾芯裝置對于舒血寧注射液生產過程中質量影響

靳慧娟

摘 要：目的：探討聚醚砜濾芯對于舒血寧注射液生產過程中質量影響。方法：對過濾前后的聚醚砜濾芯進行完整性測試，細菌截留能力進行驗證，對總黃酮醇苷及銀杏內酯含量進行測定。結果：舒血寧注射液除菌過濾生產過程中未對聚醚砜濾芯產生侵蝕等不良影響，濾芯細菌截留能力良好，濾芯對舒血寧注射液的總黃酮醇苷及銀杏內酯成分無吸附。結論：聚醚砜濾芯對舒血注射液生產質量無顯著影響，可用于除菌過濾生產。

關鍵詞：聚醚砜濾芯，舒血寧注射液，除菌過濾，質量影響

除菌過濾是無菌制劑生產工藝的關鍵環節，除菌過濾器在無菌制劑生產過程中起到至關重要的作用。除菌過濾器是利用細菌不能通過致密的微孔濾材的原理，采用孔徑不超過 0.22微米的濾膜除去氣體或者液體中的微生物。聚醚砜（PES）是一種親水性材料，具有耐溫、耐水解的特點，常用于筒式過濾器進行無菌制劑除菌過濾[1]。本研究通過探討舒血寧注射液生產過程中使用聚醚砜濾芯進行除菌過濾后對藥品質量影響，意在尋找細菌截留效果好且對藥物成分影響較小的除菌過濾方式，以降低藥物質量風險。

1.儀器及試藥

1.1儀器

PALL完整性測試儀（頗爾過濾器北京有限公司）

CPA225D電子天平（賽多利斯公司）

Agilent1260高效液相色譜儀，蒸發光散射檢測器，紫外檢測器（安捷倫科技有限公司）

1.2試藥及材料

假單胞菌 Brevundimonas diminuta（ATCC 19146）（中國食品藥品檢定研究院）

甲醇為色譜純試劑（迪馬科技公司）

磷酸、四氫呋喃、丙酮、醋酸鈉、乙酸乙酯、鹽酸為色譜純試劑（天津市科密歐化學試劑有限公司）

槲皮素對照品、山柰素對照品、異鼠李素對照品、銀杏內酯 A 對照品、銀杏內酯 B 對照品、銀杏內酯 C 對照品（中國食品藥品檢定研究院）

試驗用水為二次蒸餾的純化水

2.方法與結果

2.1試驗方法

除菌濾芯在蒸汽壓力0.1MPa下121℃滅菌30min處理后，濾芯冷卻后安裝于過濾器上，用注射用水將濾芯充分浸濕后，取測試料液2L于40℃濾速5L/min循環過濾2h，過濾后的濾芯用5%氫氧化鈉溶液浸泡5min后，用70℃注射用水沖洗30min。

2.2觀察項目

2.2.1濾芯完整性測試

采用PALL完整性測試儀測定濾芯使用前后的泡點值，確認除菌濾芯完整性。測試壓力 2 750 mbar，測試時間600 s，最小泡點值3400 mbar，最大壓力6000 mbar。

2.2.2細菌截留實驗

將適量假單胞菌溶于舒血寧注射液中制成濃度達107/cm2EFA（有效過濾面積）以上作為挑戰菌溶液，取挑戰菌溶液2L裝入儲罐中，通入壓縮空氣，測試菌液會依次通過測試過濾器及下游的測試膜片，循環過濾2h后，取出下游測試膜片并進行培養，觀察其是否有菌落生成。

2.2.3總黃酮醇苷及銀杏內酯含量

取舒血寧注射液濾前和濾后的樣品三批，參照舒血寧注射液質量標準[2]中總黃酮醇苷和銀杏內酯含量項下方法，分別測定槲皮素、山柰素和異鼠李素的含量，總黃酮醇苷含量= （槲皮素含量+山柰素含量+異鼠李素含量）×2.51。分別測定銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C的含量，銀杏內酯含量= （銀杏內酯A含量+銀杏內酯B含量+銀杏內酯C含量）。

3.結果

3.1濾芯完整性測試

經測試，該型號的濾芯過濾前后泡點值均大于3 200 mbar，過濾前后濾芯完整性均符合規定。過濾前后泡點值相對偏差均未超過5%，表明舒血寧注射液除菌過濾生產過程中未對聚醚砜濾芯產生侵蝕等不良影響。詳見表一。

3.2細菌截留實驗

取出下游測試膜片并進行培養，逐日進行觀察無菌落生長。結果表明聚醚砜濾芯細菌截留能力良好。

3.3總黃酮醇苷及銀杏內酯含量

經檢驗，舒血寧注射液過濾前后總黃酮醇苷及銀杏內酯含量無顯著變化，說明過濾時聚醚砜濾芯對舒血寧注射液的總黃酮醇苷及銀杏內酯成分無吸附等不良影響。詳見表二。

4.討論

舒血寧注射液主要的化學成分包括銀杏酸類、內酯類和黃酮類化合物，是銀杏葉經提取制成的滅菌水溶液，具有擴張血管，改善微循環的功效。在臨床應用多年，療效確切，為國家中藥保護品種。然而，近年來隨著中藥注射劑不良反應報道的增多，舒血寧注射液的安全性問題的關注度不斷提高[3-5]。

除菌過濾技術是借助過濾器材將藥物溶液中細菌或雜質進行截留，從而對藥物中的雜質和細菌進行有效控制，提高藥物的安全性和有效性。高質量的過濾器材及全面的驗證對注射劑藥品質量將提供更有效的保障，從而降低藥品生產中的風險[6-8]。《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）中明確規定：“與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質”。本研究就與舒血寧注射液直接接觸的聚醚砜濾芯對藥物質量影響進行探討，結果顯示舒血寧注射液除菌過濾生產過程中未對聚醚砜濾芯產生侵蝕等不良影響，濾芯細菌截留能力良好，濾芯對舒血寧注射液的總黃酮醇苷及銀杏內酯成分無吸附。聚醚砜濾芯對舒血注射液生產質量無顯著影響，可用于除菌過濾生產。

有研究指出使用前和使用后對除菌過濾和成品過濾器進行完整性測試是無菌保障的一個至關重要的環節。在進行完整性測試時，需要考慮在對多芯過濾器進行起泡點測試時，總氣體流量掩蓋了其中某一支不完整濾芯的偏高的氣體流量。總擴散流可能會掩飾了其中某支濾芯的處于臨界的不完整性，導致錯誤的判定，不能發現不完整的過濾器[9-12]。后續研究中還需要進行相關的研究和積累，由此可見過濾工藝驗證并非一次性的工作，還需根據產品質量和風險評估情況進行再驗證。

參考文獻

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