股骨頭壞死非手術(shù)治療的研究進展

滿達+趙建民+劉瑞+李強+王雪梅

[摘要]股骨頭壞死是骨科領(lǐng)域的研究熱點，其確切的發(fā)病機制、疾病特點仍無定論，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)患者大部已進入股骨頭壞死中、晚期，此時股骨頭常呈現(xiàn)出骨塌陷或者變性壞死，病理進程不再可逆，這時患者往往需要承受手術(shù)帶來的創(chuàng)傷。臨床上對于其早期診斷的方法也不盡相同，總體上的治療效果并不十分滿意，隨著生物工程研究的深入，非手術(shù)治療受到越來越多的關(guān)注，為股骨頭壞死的臨床治療提供了新思路。現(xiàn)對股骨頭壞死非手術(shù)治療方式作一綜述。

[關(guān)鍵詞]股骨頭壞死；藥物治療；體外沖擊波；傳統(tǒng)醫(yī)學

[中圖分類號] R683.42 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（b）-0013-04

股骨頭壞死作為骨科領(lǐng)域的研究熱點，其病理生理學機制到目前為止仍然沒有被確定，然而其基本機制是肯定的，即股骨頭特定區(qū)域的循環(huán)受損，最終導致骨壞死[1]。臨床上最常用的股骨頭壞死分類是將其分為創(chuàng)傷性股骨頭壞死和非創(chuàng)傷性股骨頭壞死。髖部骨折、髖關(guān)節(jié)脫位時易損傷旋股內(nèi)側(cè)動脈，而旋股內(nèi)側(cè)動脈發(fā)出的上支持帶上干骺血管和外側(cè)骨骺血管被認為是股骨頭最重要的血供來源，其損傷可引起股骨頭發(fā)生缺血性壞死；非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的常見危險因素為類固醇激素以及化療和免疫抑制藥物的使用、長期酗酒和高脂血癥等[2-3]，其中激素性股骨頭壞死和酒精性股骨頭壞死為最常見的病因。陳玉等[4]對非創(chuàng)傷性股骨頭壞死進行的流行病學調(diào)查表明，2002～2013年相比于1991～2001年，激素性致病因素構(gòu)成比已遠遠超過酒精性。

目前國內(nèi)外關(guān)于股骨頭壞死的治療方法主要有手術(shù)治療和非手術(shù)治療。其中手術(shù)治療主要針對于股骨頭壞死晚期已經(jīng)出現(xiàn)關(guān)節(jié)退變、骨關(guān)節(jié)炎甚至功能受限或喪失的患者，常用的治療方法主要有髓芯減壓術(shù)以及人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等；對于早、中期患者，非手術(shù)治療尤為重要。非手術(shù)治療主要針對原發(fā)病進行積極治療，如使用降脂藥、抗凝劑，以及體外沖擊波、傳統(tǒng)醫(yī)學方法等?，F(xiàn)對目前非手術(shù)治療研究進展作一總結(jié)。

1限制負重

限制負重是早期股骨頭壞死患者的首要治療措施，患者通過拄拐杖、步行器等工具，以達到減少負重的目的。主要適用于髖關(guān)節(jié)骨壞死面積<15%，以及壞死位于非負重區(qū)域的患者[5]。許多學者認為，這一方法可以預防股骨頭塌陷，但多數(shù)患者效果不明顯。Mont等[6]進行了一項回顧研究，對限制負重治療34個月的臨床效果觀察發(fā)現(xiàn)，22%的患者達到滿意臨床結(jié)果（無進一步手術(shù)治療），74%的患者可在影像學上觀察到病情進展，部分負重和完全不負重患者預后差異無統(tǒng)計學意義。Okazaki等[7]以大鼠為模型，研究了負重在股骨頭壞死發(fā)展中的作用，結(jié)果顯示脂多糖聯(lián)合甲強龍造模3周后，非負重組和負重組在股骨頭壞死進展中無差異，作者認為負重可能不促進大鼠股骨頭壞死的發(fā)展。Castro等[8]的一項系統(tǒng)分析顯示，對限制負重患者進行40個月的隨訪，股骨頭壞死Ⅰ期63%接受了手術(shù)治療，Ⅱ期59%，Ⅲ期25%。因此限制負重不被認為是主要的治療措施，僅可作為藥物治療或手術(shù)治療的補充治療方式。

2藥物治療

股骨頭壞死的藥物治療是近幾年的研究熱點，治療股骨頭壞死的藥物主要包含他汀類藥物、低分子肝素、二磷酸鹽等。

2.1他汀類藥物

股骨頭壞死患者常伴隨脂代謝異常，尤其是激素引起的股骨頭壞死中，脂質(zhì)代謝紊亂學說得到普遍認可。

Nishida等[9]在一項研究中報告他汀類藥物可以降低激素誘導的股骨頭壞死30%的發(fā)生率，其主要原因是因為低密度脂蛋白效應以及他汀類藥物的非脂質(zhì)效應可以減少血栓的形成以及骨髓血管中的脂肪栓塞，從而預防股骨頭壞死。有學者[10]進行了一項長期隨訪調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)對需要接受大劑量類固醇治療的患者，聯(lián)合應用他汀類藥物治療相對于單純類固醇治療，股骨頭壞死發(fā)病率從3%～20%降至1%。Cui等[11]指出他汀類藥物可以降低激素導致的脂肪形成和脂肪特異性基因的表達，同時降低激素對成骨細胞基因表達的抑制作用以及脂肪形成和骨壞死，從而對激素誘導的股骨頭壞死起到防治作用。

2.2低分子肝素

低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）用作抗凝血劑和抗血栓形成藥物，對靜脈和動脈血栓形成比普通肝素更有效。相比之下，LMWH對血漿蛋白和內(nèi)皮細胞具有較低的親和力，對Xa因子具有更高的親和力。

Chotanaphuti等[12]認為超可凝結(jié)狀態(tài)可能是引起特發(fā)性股骨頭壞死的主要風險因素，其回顧性研究了36例在骨塌陷前（Ficat分類法Ⅰ～Ⅱ期）至少有一個髖關(guān)節(jié)發(fā)生股骨頭壞死患者。結(jié)果顯示在接受LMWH治療的患者中，股骨頭從塌陷前階段到塌陷階段的壞死進展率顯著降低。Glueck等[13]使用依諾肝素治療FicatⅠ期和Ⅱ期股骨頭壞死患者，隨訪2年時間，原發(fā)性壞死組76%患者未進展為FicatⅢ～Ⅳ期，激素所致壞死組20%患者股骨頭未進一步壞死。Peled等[14]研究發(fā)現(xiàn)了股骨頭壞死動物模型中乙酰肝素酶（heparanase，Hpa）升高現(xiàn)象，Hpa可引起體內(nèi)凝血因子Xa濃度的升高，導致機體的高凝狀態(tài)，肝素可以強烈抑制Hpa的表達，從而有效預防和治療股骨頭壞死。目前，有關(guān)LMWH的高證據(jù)等級研究仍然較少，且缺乏大數(shù)據(jù)下的臨床研究支持。

2.3二磷酸鹽

1969年關(guān)于二磷酸鹽的第一份完整刊物出版，后改名為雙磷酸鹽。雙磷酸鹽（bisphosphonates，BPs）是無機焦磷酸鹽（inorganic pyrophosphate，PPi）的化學穩(wěn)定類似物，PPi和BPs不僅可以延緩生長，羥磷灰石晶體的溶解還可促進其抑制骨吸收的能力。BPs被證明是骨吸收的非常有效的抑制劑。雙磷酸鹽被破骨細胞內(nèi)化并干擾特定的生物化學過程，增加破骨細胞凋亡，同時通過選擇性地吸收和吸附骨中的礦物表面而減少成骨細胞和骨細胞凋亡，抑制骨吸收，從而預防股骨頭壞死后骨質(zhì)吸收和股骨頭塌陷[15]。

Ohe等[16]研究了二磷酸鹽對骨髓基質(zhì)干細胞的作用，發(fā)現(xiàn)二磷酸鹽可以抑制骨髓基質(zhì)干細胞分泌巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF），從而刺激骨保護素（osteoprotegerin，OPG）的分泌。M-CSF和OPG信號通路被認為是破骨細胞分化和發(fā)揮骨吸收作用的重要影響因子，M-CSF與OPG的比值降低可以抑制破骨細胞的骨吸收。Jin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，二磷酸鹽不僅可以抑制骨髓基質(zhì)細胞成脂分化，還能抑制骨細胞的凋亡，保護骨細胞的力學傳導結(jié)構(gòu)。Cho等[18]研究了二磷酸鹽聯(lián)合髓心減壓術(shù)治療股骨頭壞死的作用，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，二磷酸鹽聯(lián)合髓心減壓術(shù)組在緩解疼痛和延遲全髖置換時間上優(yōu)于單純髓心減壓組，認為二磷酸鹽可能在聯(lián)合其他保髖手術(shù)治療中取得更好的結(jié)果。但目前二磷酸鹽的作用機制研究還不夠深入，還需要高質(zhì)量的臨床隨機對照實驗及臨床研究來證實。

3體外沖擊波治療

體外沖擊波技術(shù)（extracorporeal shock wave therapy，ESWT）最初應用于治療泌尿系結(jié)石，1988年Graff等發(fā)現(xiàn)了ESWT的成骨效應，由此應用于骨科領(lǐng)域。經(jīng)過近30年的發(fā)展，ESWT已用于治療多種骨骼肌肉系統(tǒng)疾病。Chen等[19]研究了17例雙側(cè)股骨頭壞死的患者，一側(cè)髖部用ESWT，另一側(cè)行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，結(jié)果顯示以上兩種治療方法均能使患者癥狀得到緩解，功能得到改善。Wang等[20]比較了29例接受ESWT治療的患者和28例接受髓芯減壓治療的患者，研究顯示ESWT在短期內(nèi)比髓心減壓更有效。Ludwig等[21]報道了ESWT用于治療股骨頭壞死的早期階段，在ESWT治療1年后視覺模擬疼痛評分從8.5分下降到1.2分，而Harris髖關(guān)節(jié)評分從43.3分增加到92.0分，還有其他大量數(shù)據(jù)表明ESWT治療的有效性。

目前，ESWT治療股骨頭壞死的機制尚未完全了解，但ESWT很有可能在分子水平影響疾病過程，如其可顯著上調(diào)細胞增殖、血管內(nèi)皮生長因子、堿性磷酸酶、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2和骨鈣素mRNA的表達，同時促進血管生成和骨重塑，并通過誘導NO發(fā)揮再生作用等[22]。因此，ESWT作為一種新的治療技術(shù)，它具有替代股骨頭AVN患者手術(shù)的巨大潛力，且沒有任何手術(shù)風險。

4傳統(tǒng)醫(yī)學

中國傳統(tǒng)醫(yī)學把該病歸于“骨痹”“骨痿”“骨蝕”等范疇，治療以溫陽補腎、益氣化瘀、健脾化痰等為主要手段。眾多研究表明，對于早期激素性股骨頭缺血性壞死中醫(yī)中藥治療可以獲得較好的效果。袁普衛(wèi)等[23]對正常家兔及激素性股骨頭缺血性壞死家兔骨髓基質(zhì)干細胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）進行研究時發(fā)現(xiàn)，將不同體積分數(shù)補腎活血方含藥血清對上述第3代家兔BMSCs進行干預，補腎活血方含藥血清組490 nm處吸光度值均高于同體積分數(shù)正常血清組。說明補腎活血生骨法對激素性股骨頭壞死家兔BMSCs的增殖有明顯促進作用，并且其作用強度隨濃度、時間而改變。趙寶祥[24]以補陽還五湯加減治法治療成年股骨頭壞死患者共64例（96髖），以生存質(zhì)量評分、Harris評分及FPS-R疼痛評分（faces pain scale-relieved）三方面進行評價，結(jié)果示Harris評分及FPS-R疼痛評分都有明顯改善，并對生存質(zhì)量評分應用于中醫(yī)治法的思路進行了探討。陳雷雷等[25]對中醫(yī)藥治療股骨頭壞死的文獻進行系統(tǒng)分析，經(jīng)過納入排除標準的篩查，供納入10篇文獻的552例患者，因研究者采用不同的干預措施，無法進行同質(zhì)性系統(tǒng)分析，故只采用了描述性分析，結(jié)果顯示，由于中醫(yī)藥治療缺乏普遍高質(zhì)量的隨機對照試驗，所以中醫(yī)治療股骨頭壞死的效果評估尚無充分證據(jù)，亟待研究者設計更加嚴密的隨機對照試驗。

綜上所述，目前對于股骨頭壞死的非手術(shù)治療方式眾多，并且仍然在不斷探索和發(fā)展之中，但還是無法找到一種明確的方案治療早期股骨頭壞死。股骨頭壞死的病理生理改變機制尚不清楚，還需進一步的研究探討，所以對于股骨頭壞死的治療也會隨著研究的深入涌現(xiàn)出更多的思路。股骨頭壞死的治療需要根據(jù)患者的病情、分期、壞死類型及經(jīng)濟條件等多方面因素，選擇綜合的治療方案，爭取做到早期發(fā)現(xiàn)、早期干預，其治療的目的主要在于減輕癥狀，恢復功能，預防股骨頭塌陷，延緩病程進展，延長髖關(guān)節(jié)生存時間，避免發(fā)展為股骨頭壞死塌陷，而使患者不得不選擇手術(shù)治療。相信隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，非手術(shù)治療在股骨頭壞死的治療中將扮演更重要的角色，讓更多患者免于手術(shù)創(chuàng)傷。

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（收稿日期：2016-11-30 本文編輯：方菊花）