非O157產志賀毒素大腸埃希菌研究進展

巴鵬斌，孟 瓊，白向寧，艾永循，熊衍文

非O157產志賀毒素大腸埃希菌研究進展

巴鵬斌1,2，孟 瓊1，白向寧1，艾永循2，熊衍文1

產志賀毒素大腸埃希菌(Shiga toxin-producingEscherichiacoli，STEC)是一類能產生一種或一種以上志賀毒素的大腸埃希菌的總稱，包括400余種血清型，其中以O157∶H7血清型為主。近年來，非O157 STEC在世界范圍內引起散發感染和暴發的報道明顯增加，但由于非O157 STEC血清型多樣，菌株間表型差異較大，目前尚無一種有效的能用于所有非O157 STEC菌株分離的方法，因此非O157 STEC的流行情況可能被低估。本文就非O157 STEC 的病原學、致病機制、流行病學特征、實驗室診斷、治療和預防等方面的研究進展做一簡要綜述。

產志賀毒素大腸埃希菌；大腸埃希菌O157:H7；志賀毒素

產志賀毒素大腸埃希菌(Shiga toxin-producingEscherichiacoli，STEC)是一類能產生一種或一種以上志賀毒素的大腸埃希菌的總稱，是重要的人獸共患病病原，可引起人類水樣腹瀉、出血性腸炎(hemorrhagic colitis，HC)以及高死亡率的溶血性尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)等[1]。

1977年Konowalchuk首次報道了一種對Vero細胞具有廣泛不可逆損傷毒性的大腸埃希菌，隨后O'Brien從大腸埃希菌中分離到一種與痢疾志賀菌產生的志賀毒素性質相似的毒素，稱其為志賀樣毒素(Shiga-like toxin，SLT)，因能引起Vero細胞病變，也稱Vero細胞毒素(Vero cytotoxin，VT)。目前已不再使用志賀樣毒素這一名稱，而直接稱為志賀毒素(Shiga toxin，Stx)或VT毒素[1]。

自1982年美國首次報道從食物中毒患者以及HUS患者糞便標本中分離到產志賀毒素的大腸埃希菌O157∶H7以來，由O157∶H7所引起的大規模暴發流行及散發病例在世界范圍內不斷報道。O157∶H7成為STEC的主要血清型，也成為公共衛生領域面臨的重要問題。近年來，非O157 STEC造成暴發流行以及散發感染的報道越來越多，尤其是2011年5月德國暴發了O104∶H4感染疫情，波及北美及歐洲16個國家，3 816人感染，其中54例死亡，22%的患者發生HUS，是迄今為止世界范圍內造成HUS病例最多的一次非O157 STEC感染暴發，并由此引起人們對非O157 STEC的極大關注[2]。

1 病原學

STEC為革蘭陰性短桿菌，形態與普通大腸埃希菌無異，大小為(0.4-0.7)μm×(1-3)μm，無芽胞，周身鞭毛，能運動，部分菌株無鞭毛，動力陰性。兼性厭氧，最適生長溫度37 ℃，最適生長pH 7.0～7.4，在普通營養瓊脂平板上生長良好，但對不同選擇性培養基如麥康凱、山梨醇麥康凱、科瑪嘉O157、科瑪嘉STEC、科瑪嘉ECC等中抑制劑的敏感性、糖的發酵能力不同而在生長狀況、菌落大小及菌落顏色等方面有差異。2011年德國O104:H4暴發菌株除攜帶志賀毒素Stx2a外，還攜帶腸集聚性大腸埃希菌(enteroaggregativeE.coli，EAEC)的集聚性粘附質粒以及多重耐藥質粒。因此該菌株同時具有產志賀毒素大腸埃希菌和腸集聚性大腸埃希菌的特點，故也稱其為STEC EAEC O104∶H4[3]。

2 血清型別及其與疾病的關系

目前發現可從人類分離的STEC血清型有400余種[4]，O157∶H7仍然是致病力強、流行范圍廣、最為常見的血清型。近年來，非O157 STEC 感染率不斷上升，1994-2004年間日本、美國、澳大利亞、愛爾蘭、德國、意大利等國家均出現了非O157 STEC暴發流行。 國家間菌株血清型分布略有不同，但是常見的血清型不足10種，其中O26、O111、O128、O103、O145在暴發的非O157 STEC血清型中占主導地位[5]。

Karmali等[6]根據血清型及其導致人類疾病暴發及散發的嚴重程度，提出了將STEC分成A到E 5類致病血清型，歸納如表1。

表1 產志賀毒素大腸埃希菌的血清型與人類疾病嚴重程度及暴發相關性
Tab.1 STEC serotypes, severity of disease and potential to cause outbreaks in humans

致病血清型SeropathotypeSTEC血清型STECserotype與疾病相關性Associationwithdisease與暴發相關性Involvementinoutbreaks與HUS、HC相關性AssociationwithHUSandHCAO157∶H7,O157∶NM高常見有BO26∶H11,O103∶H2,O111∶NM,O121∶H19,O145∶NM中不常見有CO5∶NM,O91∶H21,O104∶H21,O113∶H21,O121∶NM,O165∶H25andothers低不常見有DO7∶H4,O69∶H11,O103∶H25,O113∶H4,O117∶H7,O119∶H25,O132∶NM,O146∶H21,O171∶H2,O172∶NM,O174∶H8andothers低罕見無EO6∶H34,O8∶H19,O39∶H49,O46∶H38,O76∶H7,O84∶NM,O88∶H25,O98∶H25,O113∶NM,O136∶NM,O143∶H31,O156∶NM,O163∶NMandothers無無無

A型為致病力最強的血清型，包括O157∶H7和O157∶NM，B到E為非O157 STEC 致病血清型。B型為能引起嚴重疾病和暴發流行、導致HUS但感染率較O157低的血清型，包括O26∶H11，O103∶H2，O111∶NM，O121∶H19，O145∶NM；C型包括O91∶H21，O113∶H21， O104∶H21以及另外的8種血清型與散發HUS病例相關，但通常不引起暴發流行；D型包括O7∶H4，O69∶H11等14種血清型，僅與腹瀉有關，不導致HUS或引起暴發；E型包括了與人類疾病無關的血清型。隨著認識的深入，越來越多的血清型及其與疾病的關系將會被進一步揭示，如O104∶H4。

3 致病機制

目前對于非O157 STEC致病性的認識，主要來自STEC O157:H7。STEC 的致病性主要包括兩個重要策略：1)由粘附因子介導的細菌對宿主腸道上皮細胞粘附和定植，2)產生志賀毒素和其它毒力因子。

胃酸(低pH值)是宿主在胃腸道對感染的重要防御機制，大腸埃希菌普遍耐酸，O157:H7 以及非O157 STEC 均被證實具有耐酸性，不同菌株之間有差異，并且酸的耐受性通過誘導可以提高[7]。非O157 STEC耐受胃酸到達腸道后，部分菌株通過LEE(locus of enterocyte effacement)島編碼的三型分泌系統緊密粘附于腸道上皮細胞并對宿主細胞造成粘附/抹平損傷(attaching and effacing，A/E)。對于LEE陰性的非O157 STEC菌株，則通過其他不同的粘附分子粘附定植于腸道上皮細胞，如eae陰性的O113:H21可以造成上皮微絨毛損傷，但并未發現細胞骨架重排以及明顯的A/E損傷[8]。

志賀毒素是STEC的主要致病物質，是由糖苷酶活性的A亞基(32 kDa)與B亞基(7.5 kDa)構成的AB5型多肽亞基結構，其受體為神經酰胺三己糖苷(globotriaosylceramide, Gb3)。Stx通過與Gb3受體結合，干擾細胞蛋白質的合成，導致細胞損傷和死亡[9]。近年來也發現志賀毒素在引起細胞凋亡中發揮了重要作用。志賀毒素包括免疫反應不交叉的兩類毒素，即志賀毒素1(Stx1)和志賀毒素2(Stx2)，分別由stx1和stx2基因編碼。志賀毒素可進一步分為不同的亞型，至今已報道的Stx2亞型有Stx2a，Stx2b，Stx2c，Stx2d，Stx2e，Stx2f，Stx2g，而Stx1相對保守，主要有Stx1a，Stx1c，Stx1d。每一菌株可以同時攜帶兩種類型的毒素，也可攜帶多種毒素亞型[10]。

pO157質粒雖然普遍存在于O157∶H7分離株中，但在某些非O157的STEC菌株中也存在類似的質粒，其編碼的腸溶血素(Ehx)等多種毒力因子可能與疾病有關[11]。其他毒素如枯草桿菌毒素SubAB是O113:H21菌株98NK2中的一種毒素，是一種絲氨酸蛋白酶，可引起小鼠微血管血栓、腎臟及其他器官壞死[8]。表2列舉了目前人們了解的非O157 STEC毒力因子以及粘附相關因子。由于STEC菌株間的差異較大，不同菌株間攜帶的毒力因子種類會有很大差異，Stx是STEC的主要致病因素，而其他致病因子也在疾病進程中起重要作用。

4 流行概況

1982美國首次報道O157 STEC暴發感染病例，主要原因是食用未煮熟的牛肉漢堡。目前STEC感染呈世界性分布，各年齡段人群均可感染，兒童和老人通常易感且臨床癥狀較重。STEC感染全年均能發病，夏秋兩季是高發季節。美國1983-2002年間的960例非O157 STEC感染患者年齡中位數為12歲，四分位間距為3～37歲，且散發感染和暴發的高峰多出現在夏季[12]。

反芻動物是STEC的主要宿主，從牛體內分離出超過435種血清型，而從人體內分離到超過470種血清型的菌株[13]。在北美，牛是STEC最主要的宿主，而在有些國家，如澳洲，綿羊、山羊、鹿是STEC的主要宿主[14]。近年來，在豬、雞、鹿、鴿子等家禽家畜等動物體內也陸續分離到非O157 STEC菌株[15-17]。我國飼養的豬，青藏高原的牦牛、鼠兔以及市售生肉類均為非O157 STEC的重要來源[18-21]。帶菌動物往往是動物來源食品污染的來源，也可通過排泄的糞便污染當地的食物、草場、水源或其他水體及場所，造成交叉污染和感染，使病菌的傳播機會和范圍增大。人通過攝入受污染的食物或水，或直接與動物接觸，導致散發感染或暴發。2007年3月丹麥暴發O26∶H11疫情，感染源來自有機發酵的牛肉香腸。2011年5月德國O104∶H4疫情暴發高峰時間集中在5月21日至5月22日，且感染者多為中年婦女，有22%的患者發展成為HUS，其中有88%HUS患者為成年人(平均年齡42歲)，傳染源來自有機芽苗菜(fenugreek sprouts)[22-23]。在2012-2013年間，日本由O26、O111、O103、O121、O145感染的病例也有報道，感染來源于幼兒園[24]。表3列舉了自1986年以來全球部分由非O157 STEC引起暴發的報道。我們目前尚無非O157 STEC引起暴發的報道。

表2 非O157 STEC毒力因子及粘附相關因子
Tab.2 Virulence factors and adherence associated factors in non-O157 STEC

名稱(Name)主要功能(Mainfunction)1.志賀毒素(Shigatoxin)STEC的主要致病因子,細胞毒性蛋白 Stx1a志賀毒素,與痢疾志賀的志賀毒素基本相同 Stx1c部分eae陰性STEC菌株產生的Stx1毒素變種 Stx1dStx1毒素變種 Stx2aStx2的原毒素,細胞毒性蛋白,可造成嚴重的人類疾病 Stx2bStx2毒素變種 Stx2cStx2毒素變種,可造成腹瀉和HUS Stx2dStx2毒素變種,從綿羊中分離到的毒素變種,可導致人類疾病 Stx2eStx2毒素變種,導致豬水腫病的毒素變種,很少導致人類疾病 Stx2fStx2毒素變種,從鴿子中分離到的毒素變種,可導致人類疾病 Stx2gStx2毒素變種,從牛和污水中分離到的毒素變種2.其他毒素因子(Othertoxinfactors) CDT細胞致死腫脹毒素 EAST1腸聚集性耐熱腸毒素 EHEChemolysin腸溶血素 Subtilasecytotoxin枯草桿菌毒素3.粘附相關因子(Adhesionrelatedfactors) LEE編碼緊密素及受體,Ⅲ型分泌系統,誘導A/E損傷 Nle非LEE島編碼的效應分子3.1菌毛相關粘附因子(Pilusrelatedadhesionfactors) LpfO157-OI-141OI-141編碼的O157∶H7極性長菌毛,在菌落形成中起重要作用 LpfO157-OI-154OI-154編碼的O157∶H7極性長菌毛,在菌落形成中起重要作用 LpfO113O113∶H21粘附相關菌毛 OI-1fimbrialoperon推測的O157∶H7菌毛,其亞基與鼠傷寒沙門菌的StcA同源 OI-47fimbrialoperon推測的O157∶H7菌毛,其亞基與鼠傷寒沙門菌的StcA同源 SfpA可發酵山梨醇的O157∶NM菌毛蛋白3.2非菌毛粘附相關因子(Non-pilusadhesiverelatedfactors) EfaI介導STEC粘附于腸上皮細胞 Iha毒力島(PAI)編碼的粘附因子 OmpA外膜蛋白A,介導O157∶H7粘附HeLa和Caco2細胞 Saa由質粒編碼的凝集粘附因子 ToxB質粒編碼的粘附因子,可促進Ⅲ型分泌系統分泌蛋白4.蛋白酶(Proteases) EpeA質粒編碼的絲氨酸蛋白酶,具有粘蛋白酶活性 EspP/PssA胞外絲氨酸蛋白酶,裂解胃蛋白酶A,人凝血因子V,對Vero細胞有細胞毒性 EspI/NleA與EspP功能相關的絲氨酸蛋白酶,降低胃蛋白酶A及人載脂蛋白A-I的水平 KatP質粒編碼的過氧化氫酶 StcE質粒編碼的,通過Ⅱ型分泌系統分泌的金屬蛋白酶,可提高粘附性5.其他(Others) Etp質粒編碼的Ⅱ型分泌系統 H7flagellin鞭毛素蛋白,促進與腸道上皮細胞的粘附,刺激腸上皮細胞產生前炎癥細胞因子 H21flagellin鞭毛素蛋白,提高O113∶H21與結腸上皮細胞緊密結合 LPS脂多糖,誘導腸上皮細胞,血管內皮細胞產生促炎細胞因子,活化血小板 Urease尿素酶/脲酶,多存在于eae陽性菌株中,在體外通常不表達

表3 全球非O157 STEC引起暴發的部分報道
Tab.3 Some outbreaks of non-O157 STEC in the United States and worldwide

年份Year血清型(群)Serotype/(serogroup)國家Nation患者數NumberofpatientsHUS病例數NumberofHUS來源Source1986O111∶H8德國41未知1990O111美國55有未知1994O104∶H21美國18有牛奶1995O111∶NM澳大利亞15823香腸1998O121美國40不詳未知1999O121美國11有湖水1999O111∶H8美國56有沙拉1999O145∶H28德國2無未知1999O26∶H11德國33未知2000O103美國18有沖壓機2000O26∶H11德國11無牛肉2001O145∶H28德國61未知2001O111美國3無日托2001O26美國4無湖水2002O145∶H28德國2無不明2004O111美國212無蘋果酒2005O45美國52不詳食品處理2006O45美國不詳不詳日托2006O121美國不詳不詳日托2006O121∶H19美國73無卷心菜2006O103∶H25挪威1711羊肉香腸2007O145,O26比利時125冰淇淋2007O26丹麥20不詳牛肉香腸2008O111美國341有餐廳2011O104∶H4德國3814845有機芽苗菜2012O26日本417不詳幼兒園2013O111日本173不詳幼兒園2013O103,O121,O145日本64不詳幼兒園2013O121美國352冷凍食品2014O121美國19無生苜蓿芽2015O26美國5521餐廳2016O121美國38無面粉

5 實驗室診斷

5.1 非O157 STEC分離培養 目前國內外均建立了針對STEC O157∶H7的分離培養方法，特別是O157免疫磁珠的使用，極大地提高了病原菌的分離率。對于非O157 STEC，目前國際上尚無統一有效的方法，其分離培養方法的優化，主要集中在選擇性增菌和選擇性分離兩個環節。常用的增菌液主要有BPW，TSB，ECB等，為了提高選擇性增菌效果，可加入選擇性抑菌成分，如亞碲酸鉀、新生霉素、頭孢菌素、吖啶黃等以抑制其它菌群的生長。由于非O157 STEC菌株的多樣性，選擇性抑菌成分的種類及使用濃度也會對目標菌本身產生不同程度的影響，進而影響增菌效果。麥康凱瓊脂(MacConkey agar)、山梨醇-麥康凱瓊脂以及亞碲酸鉀-頭孢菌素山梨醇麥康凱瓊脂廣泛用于STEC O157∶H7的分離，也可以用于非O157 STEC的分離，但對其它腸道菌選擇性低，使用具有一定的局限性。商品化的選擇性培養基如科瑪嘉O157、科瑪嘉STEC等因其對STEC的選擇特異性高，在STEC的篩選中得到廣泛應用，但對不同非O157 STEC菌株的分離效果仍有差異[25]。因此，為了兼顧分離率和降低工作量，建議在對非O157 STEC分離時同時使用高選擇性和低選擇性的兩種培養基。

5.2 非O157 STEC志賀毒素基因檢測 無論是O157 STEC或是非O157 STEC，志賀毒素基因是STEC的共有特征，因此可以通過1)檢測樣品對Vero細胞的毒性；2)通過抗原免疫測定志賀毒素；3)核酸擴增試驗(PCR)檢測stx1/stx2基因等方法對STEC感染進行診斷。

6 治療與預防

6.1 治療 多數患者采取一般腹瀉病的支持療法，抗腸蠕動藥物可能延長感染源的接觸時間，具有一定風險，應盡量避免服用。對于HUS病人，盡可能通過補充液體、保持電解質平衡、透析等方法防止腎衰竭以及其他并發癥，如中樞神經系統癥狀。由于抗生素的服用，可能導致HUS的發病率增加，且抗生素的使用并不能縮短病程，因此應盡量避免使用或在感染早期使用抗生素。 最近有研究表明，阿奇毒素可用于STEC O104∶H4的治療[26]。

6.2 預防 發展中國家兒童STEC感染免疫的研究表明，早期感染STEC的患者，隨著年齡的增長，繼發感染STEC癥狀減輕或者無癥狀；非O157 STEC感染會引起HUS患者產生免疫反應。大量的體內體外實驗表明，由志賀毒素刺激產生的抗體可以起到免疫保護作用。早期接種疫苗可能是預防STEC感染的一種有效策略[27]。然而，對于人類STEC的免疫接種，目前尚沒有太大進展。

STEC主要經糞口途徑傳播，保證食品和飲用水的安全，控制傳染源是主要的預防手段。STEC的感染和暴發流行與攜帶病菌的家畜家禽密切相關。因此，養殖場科學管理動物糞便，減少動物糞便的暴露；通過微生態試劑、抗生素、疫苗等手段提高家畜家禽對STEC感染的抵抗力，降低排菌量；加強對養殖、肉類屠宰加工等食品生產加工過程的檢測和檢測；提高對非O157 STEC的檢測和監測能力；同時養成良好的個人衛生和生活習慣對于降低人群STEC的感染率具有重要意義。

7 結 語

STEC O157∶H7由于是導致出血性腸炎和HUS的重要病原而廣受重視，而非O157 STEC感染因為診斷的局限性以及監測的不足往往被忽略。目前非O157 STEC已經在世界范圍內引起散發感染和暴發流行，其感染率可以達到總STEC感染率的30%～50%，甚至在某些國家已經超過了O157∶H7。隨著2011年德國O104∶H4疫情暴發，提示人們應加強對非O157 STEC認識，提高對這類感染的檢測、監測、治療以及預防控制能力。

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Research progress on non-O157 Shiga toxin-producingEscherichiacoli

BA Peng-bin1,2, MENG Qiong1, BAI Xiang-ning1, AI Yong-xun2, XIONG Yan-wen1

(1.StateKeyLaboratoryforInfectiousDiseasePreventionandControl,NationalInstituteforCommunicableDiseaseControlandPrevention,ChineseCenterforDiseaseControlandPrevention,Beijing102206,China；
2.MedicalCollege,JianghanUniversity,Wuhan430056,China)

Shiga toxin-producingEscherichiacoli(STEC) is a subset ofE.coliwhich can produce one or more Shiga toxins. Until now, more than 400 STEC serotypes were identified, but O157:H7 serotype is still the most prevalent. In recent years, more and more sporadic infections and outbreaks caused by non-O157 STEC strains were reported worldwide. There is no an effective method to identify all of heterogeneous non-O157 STEC strains, so the situation of non-O157 STEC infection may be under-estimated. This review is aimed to address the etiology, pathogenesis, epidemiology, diagnosis, treatment and prevention of non-O157 STEC.

Shiga toxin-producingEscherichiacoli;EscherichiacoliO157:H7; Shiga toxin

Xiong Yan-wen, Email: xiongyanwen@icdc.cn；AI Yong-xun,Email: iyx548@aliyun.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.02.012

國家自然科學基金(No.81371762)資助

熊衍文，Email: xiongyanwen@icdc.cn； 艾永循，Email: iyx548@aliyun.com

1.中國疾病預防控制中心傳染病預防控制所，傳染病預防控制國家重點實驗室，北京 102206； 2. 江漢大學醫學院，武漢 430056

R378

A

1002-2694(2017)02-0156-07

2016-07-21 編輯： 李友松

Supported by National Natural Science Foundation of China(No.81371762)