深圳市耐多藥結核病治療效果及影響因素分析

呂德良 譚衛國 張樂平 朱賽楠 李蓉安 羅育希 楊應周

·論著·

深圳市耐多藥結核病治療效果及影響因素分析

呂德良 譚衛國 張樂平 朱賽楠 李蓉安 羅育希 楊應周

目的 分析深圳市近7年耐多藥結核病(MDR-TB)的治療結果及其影響因素，為今后MDR-TB臨床路徑的制定及治療方案的優化提供科學依據。方法 對2006年10月至2013年10月在深圳市登記治療的165例MDR-TB患者進行雙向性隊列研究，收集患者性別、年齡、婚姻狀況等基礎資料，以及初復治情況、影像學資料、并發其他疾病等信息。根據患者治療轉歸情況進行療效分類，選擇治療成功和療效不佳者進行影響因素分析。采用logistic回歸模型進行單因素和多因素分析。結果 165例MDR-TB患者中，109例(66.1%)治療成功，21例(12.7%)療效不佳，35例(21.2%)療效無法判定。對治療成功和療效不佳者的單因素分析發現，年齡[11.0%(12/109)；33.3%(7/21)]、婚姻狀況[61.5%(67/109)；85.7%(18/21)]及并發其他疾病[16.5%(18/109)；42.9%(9/21)]與治療效果密切相關(Waldχ2=6.34，P=0.012；Waldχ2=4.10，P=0.043；Waldχ2=6.81，P=0.009)；多因素logistic回歸分析結果顯示，年齡和并發其他疾病與MDR-TB治療效果密切相關；>40歲的患者較≤40歲的患者(β=1.40，OR=4.03，95%CI=1.30～12.53，Waldχ2=5.82，P=0.016)以及并發其他疾病者較無并發其他疾病者(β=1.33，OR=3.79，95%CI=1.34～10.68，Waldχ2=6.33，P=0.012)療效不佳的風險高。結論 深圳市MDR-TB治療效果的重要影響因素是患者的年齡和并發其他疾病，需對>40歲和并發其他疾病的MDR-TB患者加強療效的觀察，隨時調整治療方案、進行個體化治療。

結核, 抗多種藥物性； 治療結果； 因素分析, 統計學； 回歸分析

耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)具有高患病率、高病死率、高治療費用和低治愈率(“三高一低”)的特點，應對MDR-TB挑戰是當今社會的重大公共衛生問題。據WHO[1]2015年全球結核病報告顯示，全球有3.3%的新發MDR-TB患者和20%曾接受治療的患者發展為MDR-TB，而中國初治耐多藥率為5.7%、復治耐多藥率為26.0%，這一水平在近年內少有變化。而我國深圳市耐藥監測結果顯示總耐多藥率為4.7%，初治耐多藥率為3.8%，復治耐多藥率為16.3%[2]，疫情雖在國內處于較低水平，但接近全球平均水平，不容樂觀。目前，結核病疫情控制的核心是治愈患者，控制傳染源。2006年，深圳市啟動全球基金耐多藥結核病項目，MDR-TB患者的治療采用以WHO標準化治療方案為基礎的個體化治療。本研究采用雙向性隊列研究(又稱回顧-前瞻性隊列研究)設計，分析深圳市2006年10月至2013年10月間MDR-TB患者的治療效果及影響因素，為今后MDR-TB患者臨床診治路徑的制定及治療方案的優化提供科學依據。

資料和方法

一、研究對象

1.患者選取：采用雙向性隊列研究設計，自2009年起，收集2006年10月至2013年10月在深圳市登記治療、來自“深圳市耐多藥結核病管治減免項目”或“全球基金耐多藥結核病項目”，并全部于2015年12月前完成療程的165例MDR-TB患者作為研究對象。

2.患者分組：在Anderson 等[3]和Ditah 等[4]患者分組研究的基礎上，參照WHO《耐藥結核病規劃管理指南》[5]制定，依據患者治療轉歸情況，將治療效果分為3類：治療成功(治愈、完成治療)、療效不佳(失敗、不良反應停藥、因結核病死亡)、療效無法判定(非結核病導致的死亡、丟失、拒治、拒復查、遷出)。選擇療效明確者將患者分為治療成功組和療效不佳組，并進行治療效果的影響因素分析。

二、研究方法

1.患者納入：患者經專家組討論同意后后納入項目治療。納入項目治療的患者須滿足下列條件：①治療前臨床分離菌株經菌種鑒定確定為結核分枝桿菌(MTB)；②患者菌株經藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少同時耐異煙肼和利福平，確診為MDR-TB；③同意簽署患者知情同意書，愿意配合留痰或問卷調查；④通過耐受性(即患者對藥物治療的機體耐受能力，若有嚴重伴隨疾病，將無法應用二線抗結核藥物)評估：治療前檢查無心臟、肝、腎、視力、聽力及血液檢測結果的嚴重異常，無嚴重精神疾病等并發癥；⑤通過依從性評估：患者既往抗結核藥物治療依從性較好，可在深圳居住時間至少2年，評估認為患者可遵循醫囑并可在深圳完成治療。由于考慮到深圳實際情況和中斷治療的危害性，④和⑤評估工作已成為深圳市特殊制定的要求。

2.治療與管理:本研究治療方案制定的基本原則依據中國全球基金結核病項目實施方案[5-7](共計3個實施方案)。根據藥敏試驗結果和既往用藥史，在標準化治療方案的基礎上制定個體化治療方案。WHO標準化治療方案為：6Z-Km(Am、Cm)-Lfx(Ofx、Mfx)-Cs(PAS、E) Pto/18Z-Lfx(Ofx、Mfx)-Cs(PAS、E)-Pto(Z：吡嗪酰胺；Km：卡那霉素；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Ofx：氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Cs：環絲氨酸；PAS：對氨基水楊酸；E：乙胺丁醇；Pto：丙硫異煙胺)。

患者管理實行全程督導服藥管理。 對于納入全球基金項目的患者，在2008年之前，住院需根據住院參考標準(老年、重癥、既往肝腎病史、出現嚴重不良反應、兒童及其他特殊情況需住院)享受免費住院醫療；但2008年之后，只要被納入全球基金項目，均可在療程前2個月免費住院治療；本研究期間，共25例納入全球基金項目的患者在療程前期享受到免費住院治療。但一直以來，納入市級項目的患者沒有免費住院政策。首次督導服藥，市級項目工作人員帶藥至三級督導服藥點，并向患者和各級督導員囑咐治療期間各自的職責和注意事項。患者按醫囑定期復查(1次/月)，監測病情變化和藥物不良反應；若患者存在肝功能損傷危險，或出現肝腎功能損傷癥狀，醫生視情況適當增加監測頻率。治療方案的制定和更改、嚴重藥物不良反應處理和中期病情評估均由專家組討論確定。

3.治療轉歸判定: 由于本次研究可追溯到2009年開始的“十一五”國家科技重大專項艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治——“寶安區防治結核病規模化現場流行病學和干預的研究”，一直延續到“十二五”國家科技重大專項傳染病防治——“深圳市寶安區廣州市番禺區結核病防治示范區”，因此本研究患者的治療轉歸由專家組根據課題申請書經集體討論確定。

治療轉歸判定標準在中國全球基金結核病項目實施方案[5-7]和WHO耐藥結核病規劃管理指南[8]的基礎上，進行了細化和詳細闡述，將“不良反應停藥”單獨分類，并增加了“拒絕復查”分類項目，具體判定標準如下：(1)治愈：完成規定療程，且在治療的最后12個月，至少5次連續痰培養陰性，每次間隔至少30 d；若僅有1次陽性，且不伴有臨床癥狀的加重，其后連續3次痰培養陰性，其間隔至少30 d，患者仍被認為治愈。(2)完成治療：完成規定療程，但缺乏細菌學檢查結果(即在治療的最后12個月痰培養的次數<5次)，不符合治愈的標準。(3)死亡：在治療過程中患者由于任何原因發生的死亡。(4)失敗：如果在治療的最后12個月5次痰培養中有2次或2次以上陽性，或在最后的3次培養中有任何一次是陽性，即為失敗。(5)不良反應停藥：因嚴重藥物不良反應，專家組討論決定提前中止治療或轉院治療。(6)丟失：患者治療期間無法聯系，未經醫生允許治療中斷連續≥2個月。(7)遷出：患者轉診到另一個登記機構，療效不清。(8)拒治：納入項目后，患者拒絕繼續治療。(9)拒復查：多次通知聯系，患者仍未復查，或拒絕復查，專家組認為醫療風險高，集體確定中止治療。

三、統計學分析

因本研究存在療效無法判斷的比例較高，故采用特殊隊列研究設計——巢式病例對照研究。應用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析；患者人口學、臨床一般特征及治療轉歸情況采用統計性描述；應用logistic回歸模型進行單因素分析和多因素分析，估計影響療效相關因素的OR值及95%可信區間。將所有因素納入多因素logistic回歸分析，采用后退法篩選因素，選入檢驗水準α入=0.10，剔除檢驗水準α出=0.15。

結 果

一、165例MDR-TB患者的一般情況

納入研究隊列的165例MDR-TB患者中，男102例(61.8%)，女63例(38.2%)，年齡16～67歲，平均年齡(31.41±9.08)歲(表1)。

表1 深圳市165例MDR-TB患者的一般情況

續表1

注a:不詳：早期項目患者，無法聯系且無法通過病歷資料補充，導致無法獲知其婚姻狀況；b:其他：無法分類到上述職業類型，或不愿透露個人具體職業；c：指伴隨的其他疾病，主要有腎臟疾病、胃部疾病、肝臟疾病、糖尿病和白細胞減少癥等

二、165例MDR-TB患者治療轉歸情況

165例患者中，109例(66.1%)治療成功，21例(12.7%)療效不佳，35例(21.2%)療效無法判定(表2)。

表2 深圳市165例MDR-TB患者治療轉歸情況

注a:患者為自殺死亡

三、療效明確的130例MDR-TB患者治療效果的單因素分析

選擇療效明確者進行治療效果的影響因素分析，應用logistic回歸模型進行單因素分析，估計影響療效相關因素的OR值及95%可信區間。治療效果為因變量，其他作為自變量，具體賦值見表3。

表3 本研究各項變量的賦值情況

對MDR-TB患者的治療效果進行單因素分析發現，年齡、婚姻狀況及并發其他疾病與療效密切相關；而一些臨床重點關注因素(如既往二線抗結核藥物使用情況、病灶累及范圍、有無空洞)與療效關聯性并未發現有統計學意義(表4)。

四、MDR-TB患者治療效果的多因素分析

將所有因素納入多因素logistic回歸分析，賦值見表3，采用后退法篩選因素。結果顯示，最終進入模型的影響因素為年齡和伴隨其他疾病，>40歲和并發其他疾病者治療效果差，P值分別為0.016和0.012(表5)。

討 論

MDR-TB是目前結核病控制工作中遇到的重大挑戰和主要障礙，治愈患者在控制MDR-TB傳播中居于核心地位。采取有針對性的有效措施，提高MDR-TB患者的成功治療率，可阻止MDR-TB患者耐藥程度加重和廣泛傳播[3]。然而，MDR-TB的治療難度大，即使在發達國家或地區治愈率亦較低，如歐洲地區成功治療率僅37.8%[9]。據2015年WHO全球結核病報告和耐藥結核病監測報告，全球MDR-TB成功治療率僅50%[1]，本次研究結果顯示，深圳市納入項目治療的MDR-TB患者的治愈率為60.0%，成功治療率為66.1%，略高于全球治療率水平，但與國內其他地區報道不同[10-11]。原因除與全球范圍的種族、地域不同外，還可能與深圳市實施一些MDR-TB特殊防控措施有關，如：長期堅持以WHO標準化治療方案為基礎的個體化治療、規律性耐藥監測、治療前的依從性和耐受性的評估等。

表4 影響MDR-TB患者治療效果的單因素分析結果

注a：指伴隨的其他疾病主要有腎臟疾病、胃部疾病、肝臟疾病、糖尿病和白細胞減少癥等

表5 影響MDR-TB治療效果的多因素分析

深圳市是一個以流動人口為主的新興城市， MDR-TB患者中90%以上為流動人口，導致每年納入項目免費治療的新發MDR-TB患者不足50%，其中一個重要原因是MDR-TB治療療程至少需要24個月，患者無法在深圳完成療程；另外，由于MDR-TB治療的復雜性，不充分或不正確的治療會導致患者體內的耐藥突變株成為優勢菌，甚至產生更嚴重的耐藥性，進一步導致治療難度、治療費用及死亡率的增加。本研究發現，21.2%的患者因遷出、拒治和(或)拒查、丟失等而導致療效無法判定，8.5%的患者因嚴重藥物不良反應而提前中止治療或轉院治療，提示長療程和二線抗結核藥物嚴重不良反應已經成為MDR-TB患者完成療程的兩大挑戰。因此，在治療前對患者進行依從性和耐受性的評估是非常重要的。

本研究發現，患者并發某些疾病(如：腎臟疾病、胃部疾病、肝臟疾病、糖尿病和白細胞減少癥等)是影響MDR-TB治療效果的重要危險因素，與以往研究顯示“某些疾病與結核病的治療效果和死亡密切相關(如：慢性腎臟疾病、乙型肝炎、糖尿病等)”[12-16]相符。可能由于患者并發某些疾病時，身體免疫力降低，加之藥物不良反應疊加等因素影響，導致藥物不良反應危險性增加、療程延長、不規律間斷治療、提前中止治療、更換抗結核藥物或限制某些抗結核藥物的使用(如種類、劑量、使用時長等)，從而影響了治療效果[13-14,17-21]。

本研究顯示，40歲以上的患者較40歲以下的患者的治療效果差，提示年齡與MDR-TB治療效果密切相關。可能是因為年齡與很多因素密切相關[22]，如免疫力、藥物耐受性、自身經濟狀況等，而這些因素均可直接或間接對治療效果產生影響。但其明確的作用機制或途徑，還有待更深入研究。

同樣，本研究也存在一些不足之處。首先，本研究未發現與治療效果相關的一些預期因素，如病灶累及范圍[23-24]、有無空洞[16,25]、既往二線抗結核藥物使用史[10]、距首次抗結核治療時間[16]和患者登記分類[26-27]等，與其他文獻所研究的明顯影響因素相符的結果，這可能與個體化治療患者所占比例及方案制定、選取患者類型及分組、樣本量或統計分析方法、療效無法判定患者比例及類型、納入的影響因素等不同有關。其次，盡管研究對象是深圳市近7年所有免費項目登記患者，但樣本含量還不足以探討不同治療方案及藥物間和(或)因素間相互作用對治療效果的影響。再次，本研究用于因素分析的治療效果分類是根據患者治療效果的明確性劃分的，治療效果不明確患者未納入分析。由于劃分依據或研究者理解的不同，各研究的治療效果分類亦不同，這必將導致各自結論的不同。另外，由于本研究屬于雙向性隊列研究設計，研究數據來源的完整性和準確性會受到一定影響；因此，結論有待前瞻性隊列研究或隨機對照研究的進一步驗證。

因受樣本量的限制，多因素分析時并不是納入因素越多越好。因此本研究分析的13個影響MDR-TB治療效果的因素，均是醫生在制訂治療方案前可獲取的重要患者信息，有助于醫生評估患者預后。研究團隊今后會繼續增加患者例數、增加其他治療前及治療期間指標，對數據更深入分析，希望獲得更多的有意義的研究結論。另外，作者拋磚引玉，希望廣大同領域專家學者借鑒本研究判定標準和療效分類繼續驗證和拓展，為今后MDR-TB臨床診治路徑的制定及治療優化提供更多論據。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Analysis of the efficacy and its influencing factors on multidrug-resistant tuberculosis in Shenzhen city

LYüDe-liang,TANWei-guo,ZHANGLe-ping,ZHUSai-nan,LIRong-an,LUOYu-xi,YANGYing-zhou.

ResearchInstituteofLungDiseaseControl，ShenzhenCenterforChronicDiseaseControl,Shenzhen518020,China

YANGYing-zhou,Email：szyyz@china.com

Objective To analyze the efficacy and its influencing factors on multidrug-resistant tuberculosis(MDR-TB) in Shenzhen for the last seven years, and to provide scientific evidences for the formulation of MDR-TB clinical pathway and the optimization of treatment regimen in the future. Methods We conducted retrospective-prospective cohort study in 165 registered cases with MDR-TB from Shenzhen during Oct. 2006 to Oct. 2013. Data including gender, age, marital status, primary treatment or retreatment, imaging and complications were collected. The influencing factors were analyzed in patients with successful treatment and poor outcome according to the classification of outcome. Single factor and multivariate logistic regression analysis was used the model of logistic regression. Results Of 165 cases with MDR-TB, there were successful treatment in 109 cases (66.1%), poor ourcomes in 21 cases (12.7%) and efficacy undetermined in 35 cases (21.2%). Single factor analysis showed that age (11.0% (12/109) vs. 33.3% (7/21)), marital status (61.5% (67/109) vs. 85.7% (18/21)) and complications (16.5% (18/109) vs. 42.9% (9/21)) were closely related with outcome (Waldχ2=6.34，P=0.012；Waldχ2=4.10，P=0.043；Waldχ2=6.81，P=0.009). Multivariate logistic regression analysis showed that age and complications were closely related with outcome. The risk of poor outcome in cases aged more than 40 years old was high than that in cases aged less than 40 years old (β=1.40，OR=4.03，95%CI=1.30-12.53，Waldχ2=5.82，P=0.016). The risk of poor outcome in cases with complications was high than that in cases without complications (β=1.33，OR=3.79，95%CI=1.34-10.68，Waldχ2=6.33，P=0.012). Conclusion Age and complication are the important influencing factors of treatment outcome for the patients with MDR-TB in Shenzhen city. Strengthen evaluation of efficacy, adjusting the treatment regimen whenever necessary and carrying on the individual treatment need to be strengthened in cases with aged more than 40 years old and with complications.

Tuberculosis, multidrug-resistant; Treatment outcome; Factor analysis, statistical; Regression analysis

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.02.016

“十二五”國家科技重大專項(2012ZX10004903)；深圳市科技計劃項目(201302154)

518020 深圳市慢性病防治中心肺部疾病防治研究所(呂德良、譚衛國、張樂平、李蓉安、羅育希、楊應周)；北京大學第一醫院醫學統計室(朱賽楠)

楊應周, Email:szyyz@china.com

2016-08-09)