用抗病毒藥物治療艾滋病的研究進展綜述

蔣麗華

（廣西桂平市人民醫院，廣西 桂平 537200）

用抗病毒藥物治療艾滋病的研究進展綜述

蔣麗華

（廣西桂平市人民醫院，廣西 桂平 537200）

目前，臨床上主要使用抗病毒藥物治療艾滋病。抗病毒藥物主要有蛋白酶抑制劑、整合酶鏈轉移抑制劑、融合抑制劑、CCR5受體抑制劑、核苷類逆轉錄酶抑制劑及非核苷類逆轉錄酶抑制劑。在艾滋病患者發病的早期對其進行抗病毒治療可獲得很好的效果，降低其死亡率。我國臨床上對艾滋病患者進行抗病毒治療的用藥方案主要有：兩種核苷類逆轉錄酶抑制劑聯合非核苷類逆轉錄酶抑制劑、兩種核苷類逆轉錄酶抑制劑聯合蛋白酶抑制劑。現將近年來國內外使用抗病毒藥物治療艾滋病的進展做一簡要的綜述。

艾滋病；抗病毒；高效抗逆轉錄病毒療法；研究進展

獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）簡稱為艾滋病，是一種致死率很高的傳染性疾病。導致艾滋病發生的原因是感染人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）。HIV屬于反轉錄病毒，主要攻擊患者體內的T細胞，使其體內T細胞的數量減少，破壞其細胞免疫功能，導致其發生各種機會性感染，并增加其發生腫瘤的幾率[1]。自20世紀90年代開始，臨床上開始使用高效抗逆轉錄病毒療法（Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART）治療艾滋病。HAART又被稱為“雞尾酒療法”。HAART的臨床應用使得AIDS的治療邁上了新的臺階。使用HAART治療艾滋病可有效地抑制艾滋病病毒的繁殖，降低患者的死亡率，提高其生活質量。但使用HARRT治療艾滋病仍然無法徹底清除HIV。因此，艾滋病是一種能夠經治療獲效，但無法治愈的慢性疾病[2]。本文對近年來使用抗病毒藥物治療艾滋病的進展進行綜述。

1 用于治療艾滋病的抗病毒藥物

目前，臨床上治療艾滋病的抗病毒藥物主要有30多種。這些藥物可根據作用機制分為六類：蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitor，PI），整合酶鏈轉移抑制劑（Integrase Strand Transfer Inhibitor,INSTI），融合抑制劑（Fusion Inhibitor，FI），CCR5受體抑制劑，核苷類逆轉錄酶抑制劑（Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NRTI），非核苷類逆轉錄酶 抑 制 劑 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI）。目前，我國主要使用NRTI、NNRTI和PI治療艾滋病[3]。

1.1 核苷類逆轉錄酶抑制劑

NRTI是目前臨床上治療艾滋病的主要藥物之一，也是品種最多的一類可治療艾滋病的抗病毒藥物。NRTI的結構與脫氧核苷酸相類似[4]，經代謝可轉化為具有活性的三磷酸核苷酸衍生物。NRTI能競爭性地與HIV逆轉錄酶相結合，抑制HIV合成DNA，從而起到抑制HIV增殖的作用。但使用NRTI治療艾滋病會引發骨髓抑制、消化不良等不良反應，且單用NRTI治療艾滋病容易使HIV產生耐藥性。臨床上常用的NRTI有齊多夫定、去羥肌苷、司他夫定、拉米夫定、替諾福韋酯、阿巴卡韋及阿立他濱等。其中，阿立他濱是最新型的NRTI，能抑制耐拉米夫定和耐齊多夫定的HIV增殖。但使用NRTI治療艾滋病會增強HIV對去羥肌苷和替諾福韋酯的耐藥性[5]。

1.2 非核苷類逆轉錄酶抑制劑

NNRTI能與距離逆轉錄酶催化位點1 nm的變構部位特異性地結合，具有明顯的疏水性，可重新定位逆轉錄酶P66亞單位中具有催化活性的β片層，抑制逆轉錄酶的活性，從而抑制HIV的增殖[6]。NNRTI抑制1型HIV增殖的效果最為明顯[7]。NNRTI能通過人體內不同的屏障，在腦脊液、精液、乳汁中達到治療濃度，且半衰期較長，吸收效果良好，用藥的劑量較小。目前，美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準使用的NNRTI有奈韋拉平、地拉韋啶、依非韋倫、依曲韋林和利匹韋林[8]。其中，依曲韋林和利匹韋林是目前臨床上常用的NNRTI，為第三代NNRTI。奈韋拉平、地拉韋啶和依非韋倫問世的時間較長，部分HIV已經對這些藥物產生了穩定的耐藥性。

1.3 蛋白酶抑制劑

PI是一種多肽類化合物，能抑制蛋白酶的活性[9-10]。PI主要在HIV復制的最后階段起作用，能將HIV復制的DNA局限在CD4細胞的細胞核中。制造PI的難度較大，因此，PI的價格高，在臨床上的應用具有一定的局限性。目前，我國主要從國外進口奈非那韋、沙奎邦韋、茚地那韋、安潑那韋、利托那韋及洛匹那韋等PI。

1.4 整合酶鏈轉移抑制劑

整合酶是一種能將HIV遺傳物質整合到人體DNA中的酶。抑制整合酶的活性就能減少HIV遺傳物質整合到人體DNA中的情況，從而抑制HIV的復制[11]。INSTI是一種新型藥物。動物實驗和臨床實踐證實，使用INSTI治療艾滋病的效果良好。INSTI有三種，分別是拉替拉韋、埃替格韋和德羅格韋。其中，德羅格韋是第二代INSTI。相關的研究結果顯示，單一使用德羅格韋治療艾滋病不易使HIV產生耐藥性[12]。目前INSTI未在我國臨床上得到應用。

1.5 融合抑制劑

FI能夠阻止HIV進入靶細胞，從而避免HIV破壞患者的免疫系統，減少其體內HIV的數量，有利于其維持正常的免疫功能[13]。FI的代表藥物是恩夫韋地。

1.6 CCR5受體抑制劑

CCR5受體抑制劑能抑制gp120與宿主細胞的CCR5受體結合，從而阻止HIV細胞膜與宿主細胞膜的融合[14]。目前，唯一被批準使用的CCR5受體抑制劑為馬拉維諾。

2 使用抗病毒藥物治療艾滋病的方案

HIV是RNA病毒，具有較高的復制率和變異率。使用單一藥物治療艾滋病的效果通常并不理想，而且可能在短時間內使HIV產生耐藥性。1996年有學者首次提出使用HARRT治療艾滋病，即使用三種及三種以上的抗HIV藥物治療艾滋病，從而最大程度地抑制HIV的增殖，降低HIV的耐藥率，提高治療的效果[15]。美國的HIV治療指南中建議使用兩種NRTI聯合INSTI、NNRTI或PI治療艾滋病。歐洲艾滋病臨床學會成人治療指南中建議使用兩種NRTI聯合PI或INSTI治療艾滋病。目前，我國尚未引進INSTI。我國臨床上治療艾滋病的主要方案有：兩種NRTI聯合NNRTI、兩種NRTI聯合PI。第一種方案為治療艾滋病的一線方案。

目前，臨床上用于治療艾滋病的方案均無法徹底地清除患者體內的HIV，且患者需要終生服藥。抗HIV藥物雖然能夠抑制HIV的增殖，但其副作用對患者的影響較大。因此，初次進行治療的艾滋病患者應選擇二聯用藥方案進行治療。依非韋倫的價格低廉、治療艾滋病的效果好，是目前世界衛生組織（World Health Organization，WHO）推薦的治療艾滋病的首選藥物。使用依非韋倫治療艾滋病的推薦劑量為600 mg/d。但相關的研究結果顯示，使用400 mg/d的依非韋倫治療艾滋病能在保證治療效果的同時減輕此藥的副作用。

3 使用抗病毒藥物治療艾滋病的最佳時期

相關的研究結果顯示，在患者感染HIV的極早期為其使用HAART進行治療可能將其病情治愈[16]。霍普金斯大學提供的一篇報道中顯示，一名2010年感染HIV的新生兒在極早期使用HAART進行治療，在治療12個月時患兒失訪，在治療17個月后患兒體內未發現HIV，在中斷治療2年3個月后患兒體內才再次出現HIV。法國的一項研究顯示，在患者感染HIV的10周內為其使用HAART進行治療，其進行HIV檢測呈陰性的狀態可保持9.5年。但臨床上對此方面的研究較少，而且相關研究的真實性尚需加以驗證。

5 小結

艾滋病是一種可以被治療但無法被治愈的疾病。隨著對艾滋病研究的深入，人們對艾滋病有了更深的認識，抗病毒藥物的種類及治療方案也逐漸增多。如何在保證治療效果的同時減輕藥物的副作用，仍然是臨床上治療艾滋病時需要解決的主要問題。

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