人免疫球蛋白對老年頭面部帶狀皰疹療效及外周血中TNF-α的影響

龔 宇，彭 斌△，雷山川，周維康，鐘曉妮，曾 馨，薛浙南，易 紅 ，呂登智

(1.重慶市第十三人民醫院皮膚科，重慶 400053；2.重慶醫科大學附屬永川醫院皮膚科，重慶 402160；3.重慶市第三人民醫院皮膚科，重慶 400014；4.重慶醫科大學公共衛生與管理學院統計學教研究室，重慶 400016；5.重慶市第十三人民醫院黃桷坪社區衛生服務中心，重慶 400053)

人免疫球蛋白對老年頭面部帶狀皰疹療效及外周血中TNF-α的影響

龔 宇1，彭 斌1△，雷山川2，周維康3，鐘曉妮4，曾 馨4，薛浙南3，易 紅1，呂登智5

(1.重慶市第十三人民醫院皮膚科，重慶 400053；2.重慶醫科大學附屬永川醫院皮膚科，重慶 402160；3.重慶市第三人民醫院皮膚科，重慶 400014；4.重慶醫科大學公共衛生與管理學院統計學教研究室，重慶 400016；5.重慶市第十三人民醫院黃桷坪社區衛生服務中心，重慶 400053)

目的 觀察人免疫球蛋白對老年頭面部帶狀皰疹后遺神經痛(PHN)及外周血中腫瘤壞死因子α(TNF-α)的影響。方法 選擇老年(≥65歲)頭面部帶狀皰疹住院患者122例，按系統抽樣法分為觀察組(52例)和對照組(70例)。對照組予以早期常規綜合治療，觀察組在對照組基礎上予以靜脈滴注人免疫球蛋白治療，記錄兩組患者痊愈出院后1、2、3個月的PHN發生率及其疼痛視覺模擬評分(VAS)。選擇健康老年人20例作為健康對照組，測定兩組患者治療前、后及健康對照組的血清TNF-α水平。結果 觀察組患者出院后1、2、3個月的PHN發生率均明顯少于對照組(P<0.05)；治療后及出院后1、2、3個月VAS評分，觀察組均明顯低于對照組(P<0.05)；治療后觀察組患者血清TNF-α水平明顯低于治療后的對照組(P<0.01)，且接近于健康對照組(P>0.05)。結論 人免疫球蛋白可減少老年頭面部帶狀皰疹患者的PHN發生并降低其外周血TNF-a水平。

皰疹，帶狀；治療結果；并發癥；腫瘤壞死因子α；免疫球蛋白類

帶狀皰疹后遺神經痛(post-herpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)發生后持續疼痛或者皰疹愈合后殘留疼痛(持續時間1～6個月)，屬于神經病理性疼痛，是HZ最常見、最復雜的并發癥。國內研究顯示，老年尤其是老年頭面部HZ發生PHN最常見，治療也最為困難[1]。本研究對老年(≥65歲)頭面部HZ患者進行早期(皮損形成時間小于或等于4 d)靜脈滴注大劑量(>0.25 g/d)人免疫球蛋白，觀察其控制PHN發生的效果，并測定患者治療前、后的血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)的變化水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇在重慶市第十三人民醫院的皮膚科、重慶醫科大學附屬永川醫院的皮膚科及重慶市第三人民醫院的皮膚科住院治療的老年(≥65歲)頭面部HZ患者122例作為研究對象。(1)入選標準：患者診斷參照《中國臨床皮膚病學》[2]制定標準，①有明顯的紅斑性水皰或大皰，呈明顯的帶簇性分布；②有明顯按神經支配區域分布的痛覺、觸覺異常；③疼痛的性質為自發性刀割樣或閃電樣疼痛或持續性燒灼痛、緊束樣疼痛；④皮損局限于頭面的一側，基本不超過正中線。(2)納入標準：①符合HZ的診斷標準；②年齡大于或等于65歲；③皮損主要分布于頭面部，沿三叉神經(≥1支)分布；④皮損形成時間小于或等于4 d；⑤疼痛視覺模擬評分(VAS)≥7分；⑥取得患者知情同意。(3)排除標準：①皮損分布于軀干、四肢的常見HZ及播散型HZ類型；②合并心血管、腦血管、糖尿病及惡性腫瘤、肝腎功能不全、自身免疫性疾病等；③因特殊原因而長期使用糖皮質激素及免疫抑制劑等；④合并認識功能障礙及精神性疾病等；⑤不能按要求進行或因其他因素不能繼續該臨床研究。按系統抽樣法將122例患者分為觀察組52例、對照組70例。觀察組：男38例，女14例；年齡65～79歲，平均(67.50±2.60)歲；皮損形成時間1.50～3.50 d，平均(2.50±1.60)d。對照組：男44例，女26例；年齡65～83歲，平均(66.70±2.50)歲，皮損形成時間2.0～4.00 d，平均(3.00±1.20)d。兩組患者年齡、性別、皮損形成時間等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。另在重慶市第十三人民醫院黃桷坪社區衛生服務的年度健康體檢的老年人群中，選取20例健康老年人(≥65歲)作為健康對照組，其中男14例，女6例；年齡65～81歲，平均(68.30±1.90)歲，其性別、年齡等資料與觀察組及對照組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組：采用綜合常規治療，即每日靜脈滴注阿昔洛韋2.5 mg·kg-1·d-1，分2次靜脈注射；肌內注射甲鈷胺針劑0.5 mg，1次/天；口服波尼松片10 mg，3次/天；飯后口服吲哚美辛片25 mg，3次/天；外涂阿昔洛韋乳膏1～2 g，3次/天；氦氖激光照射疼痛最嚴重皮損處(距離50 cm，1次30 min，2次/天)，療程7～8 d，以皮損水皰全部結痂，疼痛明顯緩解即停止治療。觀察組：在對照組治療的基礎上，靜脈滴注人免疫球蛋白0.5 g/d，連續應用3 d。全部患者均完成了相應的治療和隨訪。健康對照組：僅體檢以排除老年基礎性疾病，不采用任何治療。

1.2.2 觀察指標 (1)兩組患者出院后若發生PHN(未發生PHN的患者無需復診隨訪)于出院后1、2、3個月返回原醫院接受免費的止痛治療3～5 d(每次口服洛芬待因緩釋片0.6～0.8 g，配合復方利多卡因乳膏1～2 g外擦，外加氦氖激光照射 20～30 min，均2次/天)，同時囑其避免其他止痛治療，記錄并比較觀察組和對照組的PHN患者數量。(2)治療前、后患者及出院后不同時間PHN患者的疼痛指數評分：采用視覺模擬尺進行VAS,以10 cm為標尺，1 cm代表1分，分10級評判，0分表示完全無痛，10分表示疼痛難忍。記錄并比較觀察組和對照組治療前、治療后(即出院的當天)的VAS評分，以及兩組患者出院后1、2、3個月PHN患者的VAS評分。(3)TNF-α的檢測：觀察組(只有40例進行了檢測)和對照組(對應選擇40例)均分別于治療前1 d和治療療程(7～8 d)結束后的第1天清晨前后2次空腹采集外周靜脈血2 mL，健康對照組(20例)分別于體檢期間任意一天清晨及間隔7～8 d后(即間隔相同的治療時間)的次日清晨空腹采集外周靜脈血2 mL 進行TNF-α測定，TNF-α測定采用ELISA雙抗體夾心法，步驟按試劑盒(上海寶曼生物科技有限公司，試劑盒產品批號：EK0122，檢測范圍：8～400 pg/mL)說明進行。

2 結 果

2.1 兩組患者PHN發生率比較 觀察組患者出院后1、2、3個月的PHN發生率均明顯少于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者出院后不同時期的PHN發生情況比較[n(%)]

2.2 兩組患者VAS評分比較 治療前兩組患者的VAS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后及出院后1、2、3個月VAS評分，觀察組均明顯低于對照組(P<0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后及出院后1、2、3個月VAS評分均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組出院后2、3個月比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2、3。

表2 兩組患者治療前后及出院后的VAS評分評分比較分)

a：P<0.05，與對照組比較；b：P<0.05，與同組治療前比較；c：P<0.05，與同組治療后比較；d：P<0.05，與同組出院后1個月比較。

表3 重復測量資料方差分析表

Mauchly′s sphericity test:λ=0.013 3，P<0.01。

2.3 兩組患者及健康對照組TNF-α水平比較 健康對照組前、后兩次TNF-α的檢測結果比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療前的TNF-α的檢測結果比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但兩組患者均高于健康對照組(P<0.01)；兩組患者治療后TNF-α水平均低于治療前(P<0.01)，其中治療后的對照組明顯高于健康對照組(P<0.01)，觀察組患者明顯低于對照組(P<0.01)，其TNF-α水平接近于健康對照組(P>0.05)，見表4、5。

2.4 兩組患者TNF-α與VAS兩變量秩相關統計分析 治療前、后的觀察組外周血液TNF-α水平與VAS呈正相關(rs=0.837、0.796,P<0.05)；治療前、后的對照組外周血液TNF-α水平與VAS也呈正相關(rs=0.815、0.728,P<0.05)。

表4 3組對象不同時間的TNF-α比較

a：P<0.01，與健康對照組比較；b：P<0.01，與同組治療前/前期比較；c：P<0.01，與對照組同期比較。

表5 混合線性模型固定效應的假設檢驗結果

3 討 論

近年來，隨著人免疫球蛋白治療逐漸應用于皮膚科疾病，如過敏性疾病、大皰類皮膚病、結締組織病、銀屑病、性傳播疾病及感染性皮膚病，其作用也越來越受到肯定[2]，但人免疫球蛋白治療HZ及控制PHN的臨床報道鮮見。本研究顯示，觀察組在出院后1、2、3個月的PHN發生率均明顯低于對照組，提示早期靜脈滴注大劑量人免疫球蛋白聯合常規綜合治療可明顯減少老年頭面部HZ患者的PHN發生。

疼痛(VAS≥7分)是與PHN相關性最大的危險因素[3]，疼痛劇烈的患者，意味著神經組織損傷較重，反之，意味著神經組織損傷較輕，或經治療后損傷的神經組織修復尚可[4]。Baron[5]研究指出，控制PHN的最佳方法便是控制疼痛。本研究顯示，治療后觀察組患者VAS評分明顯低于對照組，提示早期靜脈滴注大劑量人免疫球蛋白可能有助于緩解疼痛。有研究發現，發生HZ后6個月內的感覺功能改變是影響是否發展成為PHN的關鍵，即前期的疼痛緩解可抑制后期的疼痛發生[6]。本研究還顯示，治療后及出院后1、2、3個月的4個不同的時間點，觀察組及對照組VAS評分均是后期低于前期，并且觀察組明顯低于對照組，提示早期靜脈滴注大劑量人免疫球蛋白不僅在HZ止痛程度上，而且在止痛的時效性上都有顯著療效。

PHN是一種以神經系統的病理改變為基礎的神經病理性疼痛，TNF-α作為炎性細胞因子之一，在神經病理性疼痛的發生和維持中起著樞紐性的重要作用[7]。本研究顯示，健康對照組前、后兩次的TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療前的兩組患者TNF-α水平均明顯高于健康對照組(P<0.01)，與Zhu等[8]的研究結果相一致；治療后兩組患者TNF-α水平均低于治療前(P<0.01)，對照組患者治療后的TNF-α水平仍明顯高于健康對照組(P<0.01)，觀察組治療后的TNF-α水平不僅低于治療后的對照組(P<0.01)，而且接近健康對照組(P>0.05)，提示早期應用人免疫球蛋白聯合常規治療，在降低外周血TNF-α水平具有優勢。兩組患者治療前、后的外周血TNF-α水平均與VAS呈正相關，提示外周血TNF-α水平與皰疹疼痛程度呈正相關，其水平隨著疼痛程度的增加而升高，反之亦然，意味著人免疫球蛋白治療在降低患者外周血TNF-α水平的同時也能降低PHN疼痛。

PHN治療困難，主要是其發生機制復雜且不甚清楚，在已知的眾多機制中，水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)的潛伏機制是主流結論，其中VZV的免疫逃避機制是該機制研究中的最新發現[9]，而中樞損傷機制則是近年來較為關注的研究領域，即VZV通過直接感染脊髓導致的以中樞神經系統為主要病理損傷在PHN的發生中起了關鍵的作用。有研究發現，VZV引起的早期免疫炎性反應產生了HZ的神經病理性損傷(脫神經髓鞘)及其相應的HZ和PHN疼痛，而人免疫球蛋白不僅能抑制VZV引起的免疫炎性反應，更具有促進神經髓鞘再生的作用[10-11]。Marcinkiewicz 等[12]的研究發現，人免疫球蛋白含有多種高親和性抗體，能特異性地結合如白細胞介素(IL)-1a、2、6，TNF-α和干擾素(INF-γ)等細胞因子，并且人免疫球蛋白尚可非特異性增強抑制性T細胞的作用，間接抑制上述細胞因子的產生。

在本研究中，治療前的兩組患者的外周血TNF-α水平基本相等，但均明顯高于健康對照組(P<0.01)，兩組患者均發生了不同程度的PHN，提示外周血TNF-α水平有可能作為HZ患者發生PHN的早期預警的量化指標之一；而治療后兩組患者均明顯低于治療前的外周血TNF-α水平，而治療后的觀察組更明顯低于治療后的對照組，且接近健康對照組，結合患者外周血TNF-α水平與VAS也呈正相關，提示外周血TNF-α水平有可能成為治療PHN的療效評價量化指標之一。TNF-α的人工抑制劑可以選擇性地降低實驗大鼠神經損傷后的神經內膜的TNF-α水平，從而減輕實驗大鼠的神經源性疼痛[13]；而長期抗TNF治療類風濕關節炎(RA)患者的研究也顯示，抗TNF治療有增加RA患者發生HZ的整體風險，但似乎同時也可降低PHN的發生[14]。TNF-α拮抗劑本身就是治療各種慢性炎癥性疾病的免疫調節劑(不良反應包括感染的增加和病毒的再激活)[15]。

早期、大劑量應用人免疫球蛋白可減少包括老年頭面部在內的HZ的PHN發生，但還有許多問題需要解決：(1)需大樣本多中心的隨機對照研究的進一步驗證；(2)尋找達到最佳療效的不同患者、不同類型HZ的劑量、療程和治療頻率等；(3)進一步闡明其治療機制；(4)健康經濟學問題，人免疫球蛋白雖然起效快、療效好、不良反應少，但價格昂貴，故選擇治療方案時應全面綜合考慮。

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Efficacy of human immunoglobulin in treating elderly head and facial herpes zoster and effect on peripheral blood TNF-α

GongYu1,PengBin1△,LeiShanchuan2,ZhouWeikang3,ZhongXiaoni4,ZengXin4,XueZhenan3,YiHong1,LvDengzhi5

(1.DepartmentofDermatology,ChongqingMunicipalThirteenthPeople′sHospital,Chongqing400053,China; 2.DepartmentofDermatology,AffiliatedYongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China; 3.DepartmentofDermatology,ChongqingMunicipalThirdPeople′sHospital,Chongqing400014,China; 4.TeachingandResearchingSectionofStatistics,CollegeofPublicHealthandManagement,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing,400016,China;5.HuangjuepingCommunityHealthServiceCenter,ChongqingMunicipalThirteenthPeople′sHospital,Chongqing,400053,China)

Objective To observe the effect of human immunoglobulin on elderly head and facial post herpetic neuralgia (PHN) and peripheral blood TNF-α.Methods One hundred and twenty-two inpatients with PHN aged ≥65 years old were selected and divided into the observation group (52 cases) and control group (70 cases) by the systematic sampling method.The control group was given the early conventional combined therapy,while on this basis the observation group was intravenously dripped by human immunoglobulin.The incidence rate of PHN and pain visual analog scale(VAS) score at 1,2,3 months after recovery discharge from hospital were recorded in the two groups.Other 20 healthy elderly people were selected as the healthy control group.The TNF-α level was determined in the two patients groups before and after treatment and in the healthy control group.Results The PHN occurrence rate at 1,2,3 months after discharge in the observation group was significantly lower than that in the control group(P<0.05);the VAS score after treatment and at 1,2,3 months after discharge in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.05);serum TNF-α level after treatment in the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.01),moreover which was close to the level in the healthy control group(P>0.5).Conclusion Human immunoglobulin can reduce the PHN occurrence in the old people with head and facial herpes zoster and reduce the peripheral blood TNF-α level.

herpes zoster;treatment outcome;complications;tumor necrosis factor-alpha;immunoglobulins

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.018

龔宇(1981-)，主治醫師，本科，主要從事老年皮膚性病研究。△

，E-mail:13896280704@163.com。

R752.1+2

A

1671-8348(2017)07-0923-03

2016-09-05

2016-11-23)