早期小劑量糖皮質激素對膿毒癥休克患者血流動力學及預后的影響*

姜相明，游道峰，趙紅敏，楊 芳，苑振云，陸 鵬，田惠玉△

(河北醫科大學第一醫院：1.急診科；2.重癥醫學科，石家莊 050031)

早期小劑量糖皮質激素對膿毒癥休克患者血流動力學及預后的影響*

姜相明1，游道峰1，趙紅敏1，楊 芳1，苑振云1，陸 鵬2，田惠玉2△

(河北醫科大學第一醫院：1.急診科；2.重癥醫學科，石家莊 050031)

目的 探討早期應用小劑量糖皮質激素對膿毒癥休克患者血流動力學及預后的影響。方法 選擇2013年6月至2015年8月該院膿毒癥休克積極液體復蘇及血管活性藥無效的患者60例，分為對照組及早、晚期激素治療組，患者均于治療前及治療后12、24、48 h監測平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、氧合指數(PO2/FIO2)及血乳酸水平；患者均于治療前及治療后1、3、7 d進行急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(ApacheⅡ)、序貫器官衰竭估計(SOFA)評分；記錄各組患者機械通氣時間、住ICU時間、住院時間及血管活性藥物靜脈使用時間 (VDUT)。結果 早治療組治療后3、7 d ApacheⅡ、SOFA評分均較對照組及晚治療組明顯下降 (P<0.05)；早治療組治療后24、48 h患者MAP、HR均較晚治療組和對照組明顯好轉 (P<0.05)；早、晚治療組治療后12、24 h血乳酸水平均較對照組明顯下降，早治療組血乳酸水平均較晚治療組明顯下降 (P<0.05)；早、晚治療組治療后12、24、48 h PO2/FIO2均較對照組明顯改善；早治療組治療后12 h PO2/FIO2較晚治療組明顯改善 (P<0.05)；早治療組機械通氣時間、住ICU時間、住院時間及VDUT均較晚治療組和對照組明顯縮短；晚治療組機械通氣時間、住ICU時間及VDUT均較對照組明顯縮短 (P<0.05)。結論 早期應用小劑量糖皮質激素可以更快地恢復膿毒癥休克患者的血流動力學，保護臟器功能并改善患者的預后。

膿毒癥；休克；血流動力學；糖皮質激素類；氫化可的松

膿毒癥休克是重癥醫學科主要的死亡原因之一，而且其發生率有上升趨勢。預計到2020年，美國每年發生膿毒癥的患者將超過100萬[1]。膿毒癥休克患者由于免疫系統被過度的失控性激活，從而導致多臟器功能衰竭和死亡，嚴重影響膿毒癥休克患者的預后。糖皮質激素通過對抗過度激活的免疫系統，在全身炎癥做出反應的過程中起著重要的作用，是獲得性免疫和炎癥的調節劑，已被廣泛應用于臨床[2]。目前膿毒癥指南建議糖皮質激素應用于液體復蘇及血管活性藥治療無效的膿毒癥休克患者。有研究表明，小劑量糖皮質激素的替代治療有利于膿毒癥休克患者血流動力學的穩定及感染相關器官功能的改善[3-6]。但是，小劑量糖皮質激素應用的時機仍然存在著爭議。本研究旨在探討早期小劑量糖皮質激素對膿毒癥休克患者血流動力學及器官功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月至2015年8月在本院住院的膿毒癥休克積極液體復蘇及血管活性藥治療無效的患者60例作為觀察對象，膿毒癥休克診斷依據2008年膿毒癥診治指南的定義：膿毒癥患者雖然積極的液體復蘇(>1 500 mL)但仍然存在低血壓的患者[收縮壓(SBP)<90 mm Hg]或者需應用血管活性藥維持血壓者。排除標準：既往有血液病、免疫系統疾病或免疫缺陷者，持續應用免疫抑制劑治療者，孕婦，惡性腫瘤、心臟性猝死者等。依據是否應用小劑量糖皮質激素及應用時機不同將60例患者分為對照組及早、晚治療組。對照組(n=19)：家屬拒絕應用激素，不給予激素治療；早治療組(n=25)：膿毒癥休克發生6～<12 h應用小劑量氫化可的松；晚治療組(n=16)：12 h之前給予常規的綜合治理措施，膿毒癥休克發生12～<24 h應用小劑量氫化可的松。3組患者性別、年齡、基礎疾病和疾病危重程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。膿毒癥休克患者在2 d內死亡者不納入研究。該研究經過醫院醫學倫理委員會的書面審核同意(編號：2013009)，家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 對照組：常規抗感染、液體復蘇、營養支持及器官保護等綜合治療；早、晚治療組：在常規抗感染、營養支持等綜合治療基礎上，分別于6～<12 h、12～<24 h加用小劑量氫化可的松50 mg，靜脈滴注，6 h 1次，應用7 d。

1.2.2 病情危重程度的評估 患者均于治療前及治療后1、3、7 d進行急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation，ApacheⅡ)、序貫器官衰竭估計(sequential organ failure assessment,SOFA)評估患者的危重程度[7-8]。

1.2.3 血流動力學指標的監測 患者均于治療前及治療后12、24、48 h記錄心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、氧合指數(PO2/FIO2)及血管活性藥物靜脈使用時間 (VDUT)等臨床指標，并記錄入選患者住ICU時間、機械通氣時間、住院時間。

1.2.4 血氣分析及乳酸標本的采集及檢測 患者均于治療前及治療后12、24、48 h采集動脈血3 mL，立即進行血氣分析(血氣分析儀：丹麥雷度)及血乳酸(血乳酸檢測儀：上海博鈺醫療設備有限公司)檢測。

2 結 果

2.1 3組患者ApacheⅡ及SOFA評分的比較 對照組及早、晚治療組治療前ApacheⅡ和SOFA評分比較，均差異無統計學意義(P>0.05)；3組患者治療后1、3、7 d的ApacheⅡ和SOFA評分均較治療前明顯下降，且隨著時間的延長，三組ApacheⅡ和SOFA評分逐漸下降，差異有統計學意義(P<0.05)；早治療組治療后3、7 d ApacheⅡ均較對照組及晚治療組明顯下降，治療后1、3、7 d SOFA評分均較對照組及晚治療組明顯下降 (P<0.05)；晚治療組治療后1、3、7 d ApacheⅡ和SOFA評分與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 3組患者血流動力學及氧合指標比較 對照組及早、晚治療組患者治療前MAP、HR、PO2/FIO2及血乳酸水平比較均差異無統計學意義(P>0.05)；治療后12、24、48 h 3組患者MAP、HR、PO2/FIO2及血乳酸水平均較治療前明顯改善(P<0.05)；治療后24、48 h早治療組患者MAP、HR均較晚治療組和對照組明顯好轉 (P<0.05)；治療后24 h晚治療組MAP較對照組明顯升高(P<0.05)。治療后12、24 h早、晚治療組血乳酸水平均較對照組明顯好轉，早治療組血乳酸水平均較晚治療組明顯好轉(P<0.05)，治療后48 h 3組患者血乳酸水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后12、24、48 h早、晚治療組患者PO2/FIO2均較對照組明顯改善(P<0.05)；治療后12 h早治療組PO2/FIO2較晚治療組明顯改善(P<0.05)，治療后24、48 h早、晚治療組PO2/FIO2比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2、3。

表1 3組患者治療前后ApacheⅡ及SOFA評分比較分)

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與早治療組比較。

表2 3組患者治療前后MAP及HR比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與早治療組比較；c:P<0.05，與對照組比較。

表3 3組患者治療前后血乳酸及PO2/FIO2比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較；c:P<0.05，與晚治療組比較。

2.3 3組患者預后及VDUT比較 早治療組機械通氣時間、住ICU時間、住院時間及VDUT均較晚治療組和對照組明顯縮短(P<0.05)；晚治療組機械通氣時間、住ICU時間及VDUT均較對照組明顯縮短(P<0.05)，但住院時間與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組患者VDUT及預后指標比較

a：P<0.01，與對照組比較；b：P<0.01，c：P<0.05，與晚治療組比較。

3 討 論

膿毒癥及膿毒癥休克是重癥醫學科常見的危重病，其病死率高，治療費用昂貴，嚴重影響患者的預后。近幾年來，盡管重癥超聲等血流動力學監測手段的廣泛應用，膿毒癥、膿毒癥休克治療(3 h bundle、6 h bundle)及器官支持技術取得了長足的進步，但膿毒癥及膿毒癥休克的病死率仍居高不下。研究表明，膿毒癥休克的發病機制非常復雜，包括過度的炎性反應、凝血、免疫系統及神經內分泌機制等。而微循環障礙是膿毒癥休克患者常見的臨床表現，對器官功能障礙的發生、發展具有重要的作用。因此，如何早期、快速、有效地改善膿毒癥休克的微循環障礙，保證組織灌注對膿毒癥休克的治療及預后起著至關重要的作用。

糖皮質激素具有很強的抗炎作用，可以抑制多種細胞因子的釋放[9]。膿毒癥休克指南建議小劑量糖皮質激素僅僅用于對充足的液體復蘇及血管活性藥治療無效的患者，可以更快的恢復膿毒癥休克患者的血流動力學，有利于器官功能的改善[10-11]。但是，糖皮質激素的應用時機目前尚存在著爭議。最早的動物實驗研究顯示，膿毒癥休克后4 h內給予糖皮質激素有可能提高動物的生存率[12]。另外幾個隨機對照的臨床試驗研究是膿毒癥休克24 h內給予小至中劑量的糖皮質激素，可以改善患者的血流動力學，但對預后的影響尚不明確[13-15]。Funk等[16]2014年發表了1篇有關小劑量糖皮質激素治療膿毒癥休克的文章，該研究糖皮質激素的給予時間為膿毒癥休克后48 h內，結果顯示膿毒癥休克發生后48 h給予小劑量糖皮質激素可以降低病情危重的膿毒癥休克患者的病死率。而另外的一項對照研究入選了 170 例接受氫化可的松治療的膿毒癥休克患者，依據膿毒癥休克后給藥時間不同分為4組(第1組，< 9 h；第2組，9～<24 h；第3組，24～72 h；第4組，>72 h)，結果顯示膿毒癥休克發生后9 h內給予小劑量糖皮質激素可以改善患者的生存率，縮短去甲腎上腺素的應用時間，更快地下調血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平[17]。

本研究通過觀察早期(膿毒癥休克發生6～<24 h)應用小劑量糖皮質激素對膿毒癥休克患者血流動力學、臟器功能及預后的影響，探討早期小劑量糖皮質激素應用的有效性及可行性。結果顯示，早治療組(膿毒癥休克發生6～<12 h應用小劑量糖皮質激素)患者治療后12 h的MAP、HR、血乳酸較對照組及晚治療組明顯改善，且在治療后12 h達到了膿毒癥休克復蘇指南的復蘇標準，VDUT也明顯縮短，而晚治療組于治療后24 h MAP、血乳酸水平達到復蘇目標，其達到復蘇目標的時間明顯晚于早治療組。膿毒癥休克患者由于血流分布異常、動靜脈短路及炎性因子、細胞因子等多重作用，出現發熱、血管擴張，組織灌注不足，臟器功能受損、無氧代謝增強，發生高乳酸血癥。血乳酸水平反映了組織灌注不足的情況，與膿毒癥休克的預后密切相關[18]。血乳酸糾正的快慢影響了膿毒癥休克患者的預后。因此，動態監測血乳酸水平可以較為準確地反映組織器官的缺血缺氧、無氧代謝的糾正情況及復蘇時組織器官的灌注是否充分，是一個重要的評估預后的指標[18]。因此積極復蘇，及早評估，早期應用小劑量糖皮質激素可以更快地改善膿毒癥休克患者的血流動力學，縮短VDUT，從而縮短膿毒癥休克患者組織灌注不足的持續時間。早治療組患者的PO2/FIO2最早改善，于治療后12 h PO2/FIO2即大于200 mm Hg，晚治療組患者的PO2/FIO2較對照組明顯改善，但晚于早治療組。由此說明小劑量糖皮質激素可以改善膿毒癥休克患者的PO2/FIO2，早期應用肺功能的改善更有效，這與國外研究一致[19]，他認為小劑量糖皮質激素對改善危及生命的膿毒癥患者的肺功能、逆轉休克及生存率方面具有明顯的益處。其可能的機制：(1)膿毒癥患者血清促炎因子和抗炎因子明顯升高，打破了炎性因子的平衡狀態，導致內皮細胞功能障礙及間質水腫，而糖皮質激素可以抑制炎性反應，減輕間質水腫；(2)糖皮質激素可以增加血管加壓素、血管緊張素及內皮素的縮血管作用，改善血管的麻痹狀態[20]。

本研究進一步探討了早期應用小劑量糖皮質激素對預后及臟器功能的影響，結果顯示早治療組和晚治療組機械通氣時間、住ICU時間、住院時間均較對照組明顯縮短，ApacheⅡ評分和SOFA評分均較對照組明顯降低，而早治療組機械通氣時間、住ICU時間、住院時間均較晚治療組明顯縮短，ApacheⅡ評分和SOFA評分均較晚治療組明顯降低(P<0.05)。由此可見，小劑量糖皮質激素治療可以改善膿毒癥休克患者的病情危重程度及臟器功能，縮短機械通氣時間、住ICU時間及住院時間，且早期應用效果更好。有關小劑量糖皮質激素對膿毒癥休克患者預后的影響存在著爭議。有研究顯示小劑量糖皮質激素只改善膿毒癥休克患者的血流動力學、改善患者的組織灌注，但不改善膿毒癥休克患者的預后[21]。也有研究認為早期小劑量糖皮質激素對膿毒癥休克患者的預后無明顯關系，但是對嚴重的危及生命的膿毒癥休克患者在改善患者血流動力學、組織灌注的同時也可以改善膿毒癥休克患者的預后[16]。

綜上所述，早期小劑量糖皮質激素可以更快地恢復膿毒癥休克患者的血流動力學及組織灌注，保護臟器功能及改善膿毒癥休克患者的預后。本研究探討了膿毒癥休克發生后6～<24 h(本研究主要探討膿毒癥發生后6～<12 h和12～<24 h給予激素對血流動力學及預后的影響，6 h內不給予激素治療)應用小劑量激素對膿毒癥休克患者血流動力學的影響，尚未研究更早的應用小劑量糖皮質激素(比如是否可以在膿毒癥休克發生4 h，甚至2 h應用)對膿毒癥休克患者的影響，還需進一步探討研究。

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Effect of early low-dose glucocorticoid on hemodynamics and prognosis in patients with septic shock*

JiangXiangming1,YouDaofeng1,ZhaoHongmin1,YangFang1,YuanZhenyun1,LuPeng2,TianHuiyu2△

(1.DepartmentofEmergency;2DepartmentofICU,FirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang,Hebei050031,China)

Objective To investigate the effect of early low-glucocorticoid on hemodynamics and prognosis in the patients with septic shock.Methods Sixty patients with septic shock failing in active fluid resuscitation and vasoactive drugs in our hospital from June 2013 to August 2015 were selected and divided into the control group,early-hormone group and late-hormone group.MAP,HR,PO2/FIO2and serum lactic acid levels were monitored in all selected patients before treatment and at 12,24,48 h after treatment.ApacheⅡ,SOFA scores were assessed before treatment and on 1,3,7 d after treatment.The ventilation time,ICU stay time,hospital stay time and intravenous use time of vasoactive agents(VDNT) were recorded.Results The ApacheⅡ scores and SOFA scores on 3,7 d after treatment in the early-hormone group were significantly decreased compared with the late-hormone group and control group (P<0.05).MAP and HR at 24,48 h after treatment in the early-hormone group were significantly improved compared with the late-hormone group and control group (P<0.05).The level of serum lactic acid at 12,24 h after treatment in the early-hormone group and late-hormone group were obviously lower than that in the control group,the levels of serum lactic acid at 12,24 h after treatment in the early-hormone group were obviously lower than those in the late-hormone group (P<0.05).PO2/FIO2at 12 h after treatment in the early-hormone group and late-hormone group were obviously better than that in the control group,and PO2/FIO2at 12 h after treatment in the early-hormone group was obviously better than that in the late-hormone group(P<0.05).The ventilation time,ICU stay time,hospital stay time and VDUT in the early-hormone group were significantly shortened compared with the late-hormone group and control group.The ventilation times,ICU stay time and VDUT in the late-hormone group were significantly shortened compared with the control group (P<0.05).Conclusion Early using low-dose glucocorticoid may restore hemodynamics more quickly,protects the organ function and improves the prognosis in the patients with septic shock.

sepsis;shock;hemodynamics;glucocorticoids;hydrocortisone

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.012

河北省科技支撐計劃項目(14277744D)。 作者簡介：姜相明(1964-)，副主任醫師，碩士研究生，主要從事急診及膿毒癥方面的研究?！?/p>

，E-mail：tianhy1818@ sina.com。

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1671-8348(2017)07-0901-04

2016-07-05

2016-11-12)