侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎研究進展

佘 燕 綜述 王小路 審校

侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎研究進展

佘 燕 綜述 王小路 審校

鼻竇炎；真菌；侵襲性；內鏡手術；免疫抑制

近年來，隨著器官移植手術的進步及廣譜抗生素、放化療、激素等的應用，免疫抑制的患者越來越多，侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎(Invasive fungal rhinosinusitis，IFRS)的發病率顯著增高。由于早期診斷困難、患者免疫力低下等原因，該病病死率極高。隨著內鏡手術技術的發展，該病的治療效果得到明顯改善。筆者主要回顧近年來國內外侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎的研究進展。

1 臨床特點

侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎是指真菌菌絲侵入鼻腔鼻竇黏膜、黏膜下、血管、骨質、神經等組織引起的嚴重病變。近年來，隨著惡性腫瘤發病率的增加，器官移植手術的成熟，廣譜抗生素、長期糖皮質激素、免疫抑制藥、放化療等在臨床的廣泛應用，免疫抑制的患者越來越多，IFRS的發病率也隨之提高。相對其他類型的感染來說，IFRS具有發病率低、病死率高、早期診斷困難的特點，國際上目前尚未形成統一的治療方案[1]。20世紀末Cynthia等[2]回顧了1983-1993年明尼蘇達州1 692例接受骨髓移植的患者，IFRS的發生率為1.7%，病死率高達61.5%，若合并顱內侵犯，可達到81.8%[3]。2014年國外的一篇報道IFRS患者的生存率仍低于60%[1]。

2 致病菌

曲霉菌是IFRS的最常見的致病菌，約83.8%[4]。其廣泛存在于自然界，為條件致病菌，可長期存在鼻腔、鼻竇，而不引起臨床癥狀。其次為毛霉菌[4]，主要分布于土壤及腐敗的食物中，生長迅速，易形成大量孢子進入呼吸道。毛霉菌的侵襲性更強，菌絲能迅速向周圍組織擴散，并且很容易侵犯血管，形成血栓，導致更多的組織缺血、缺氧、酸中毒、壞死。而曲霉菌常成團生長附于黏膜表面，壞死黏膜周圍肉芽組織增生明顯，很少形成血栓或血管炎。毛霉菌所致IFRS多以急性起病，病程短，進展迅速，預后差。慢性IFRS則以曲霉菌多見[5，6]。不同疾病的患者易感真菌可能也有差異。國內有報道指出糖尿病酸中毒的患者對于毛霉菌更易感，血液系統惡性腫瘤、骨髓移植、放化療等患者以曲霉菌感染多見[5，6]。2011年臺灣學者回顧性分析了1995-2009年的IFRS患者，指出持續性中性粒細胞低下的急性髓系白血病患者更易感真菌，其中又以曲霉菌多見[7]。另外，還有病例報道發現極少見的致病菌，如Phoma Spp、Acremomium Spp[8]。

3 診斷方法

IFRS的早期診斷十分困難，因為發病部位的隱匿、患者免疫應答低下、臨床醫生警惕不足、早期癥狀不明顯等，往往在累及眶內或顱內時患者才就診[1]。2013年Turner 等[9]專家總結了481例IFRS患者的癥狀和(或)體征，包括發熱(63%)、鼻塞(52%)、面部腫脹(63%)、眼肌麻痹(51%)，另外還有鼻出血、視力下降及腦膜炎的表現等。一經發現或高度懷疑時，應立刻檢查明確診斷。IFRS的檢查包括鼻內鏡檢查、活體組織病理學檢查、常規微生物法[10]。鼻內鏡檢查通常可見黏膜表面蒼白的缺血表現，或形成黑色干痂、鼻中隔穿孔等壞疽表現。活體組織病理學檢查對于診斷IFRS是必不可少的，在切片中皮下組織見真菌菌絲和(或)孢子即可明確診斷。常規HE染色可以觀察真菌侵襲組織的方式、引起炎性反應及組織損傷的特點，陽性率大約為60%[10]。PAS、六胺銀染色可進一步顯示組織內真菌的形態及侵襲組織的特點，六胺銀染色陽性率在95%以上[10]。此方法耗時較長，術中或床旁冷凍切片可幫助快速診斷IFRS。國外有相關文獻[11]報道認為冷凍切片活檢是一種對懷疑IFRS患者快速而有效的診斷工具。還有報道認為中鼻甲活檢可做到早期診斷，有著75%的敏感性及100%的準確性[12]，但病例數較少，還需進一步驗證。常規微生物法包括顯微鏡涂片檢查、真菌培養及藥敏實驗。顯微鏡涂片檢查及真菌培養陽性率低，實際意義不大。另外還有血清學及分子生物學方法，但很多醫院因條件限制而無法實施。因IFRS患者免疫應答低下，抗原檢測相對更為敏感、特異性高。常用的抗原檢查方法主要是半乳甘露聚糖檢測，半乳甘露聚糖是一種多糖類細胞壁復合物，真菌生長過程中釋放入血。也可作為早期診斷指標，ELISA特異性高達92%～100%，敏感性50%～100%[13]。核酸探針已廣泛用于培養物中雙相菌的鑒定，可于2 min內獲得結果。國內已有報道用PCR方法檢測真菌性鼻竇炎患者分泌物中的真菌，認為對于真菌病原快速診斷很有價值，是一種高特異性高敏感性的方法[14]。影像學檢查也很重要。CT對于發現早期異常并不確切，可看到鼻竇黏膜增厚，CT可清楚顯示骨質破壞，但這通常是中晚期的表現了。MRI則可以更準確反映出軟組織、血管、神經等受侵犯的情況。兩者對于指導手術有著重大意義。

4 治療措施

4.1 手術治療 治療需盡早進行，目前尚未達成統一的治療方案，治療措施包括原發病的控制、手術清創、抗真菌藥物治療。即便總體病死率仍然很高(64%～84%)，在內鏡手術普及之前，早期開放性手術可以提高IFRS患者的存活率15%～21%[15]。早期治療IFRS的術式有上頜竇根治術、中鼻道造口術、篩竇切除術、蝶竇切除術、額篩竇切除術、腭切除術及眶內清除術[16-19]。1990年Denning 和 Stevens[20]總結了2121例侵襲性曲霉菌病患者，在沒有免疫損害的患者中，手術可以起到治療效果，但是在中性粒細胞低下的患者中，開放性手術反而提高了死亡率，部分患者死于術后的出血。總的來說，范圍較局限的IFRS患者，開放性手術可以提高患者生存率。然而在這一時期，早期診斷困難正是造成IFRS患者高死亡率、低生存率的重要原因。近20年來，隨著內鏡手術技術的日漸成熟，開放手術被微創手術取代，內鏡手術擁有清晰的視野，不僅是一種治療手段，同時也具有診斷意義。首次接受內鏡治療的IFRS患者們的生存率報道為66%～100%[21-23]。最近的相關報道中也都證明了內鏡手術遠遠優于開放性手術，明顯改善患者的預后，是十分積極有效的治療措施。2013年Justin H、Turner等[24]學者搜集了52篇文獻共807例IFRS患者，其中接受內鏡手術治療的患者生存率為63.54%，而開放性手術的患者生存率為54.08%。2010年Kasapoglu等[25]報道了更顯著的對比，內鏡治療患者存活率為90%，開放手術僅為57%。還有很多研究都證明了這點，內鏡手術是治療IFRS的獨立積極因素。

然而，對于真菌已侵及眶內、顱內等鄰近組織的進展期IFRS患者是否要進行擴大清創手術這一點目前仍未達到統一的共識。部分專家持否定態度。早在1999年Avet等學者[22]就報道了3例鼻竇毛霉菌病患者，3例均表現出顱神經受侵犯的癥狀，經內鏡手術清創及抗真菌藥物治療，3例均存活了下來，避免了眶內清除術。2014年Sean Mutchnick、Daniel Soares、Mahdi Shkoukani三位[26]報道了1例患鼻腦型毛霉菌病的2歲急性B淋巴細胞白血病男童患者，在接受早期抗真菌藥物及局限清創術，沒有施行眶內及顱內清創的情況下存活了下來。Hargrove等[27]專家對此進行了研究，認為對患者施行眶內清創術并不能提高患者生存率、改善患者的預后。當然也有部分文獻提出進展期IFRS患者，尤其是真菌侵犯范圍較廣時，擴大清創術仍是必需的[28]。關于這一爭論，小樣本得出的結論難免缺乏說服力，還需搜集更大樣本更加深入地分析統計。

4.2 藥物治療 除了手術，早期給予抗真菌藥物的治療也是很關鍵的。兩性霉素B是目前最常用的抗真菌藥物，從20世紀50年代開始，它就被用于此。近年來更是發現脂質的兩性霉素B要優于脫氧膽酸型兩性霉素B，不良反應更少，療效更優。2013年Turner等[24]比較了兩者治療IFRS患者的生存率差異，接受脂質型兩性霉素B的患者生存率超過60%，而脫氧膽酸型則低于50%。但因為脂質型價錢高，療程較長，很多患者難以承受，臨床上大多用于腎功能損害或無法耐受脫氧膽酸型的患者。另外還有研究指出伏立康唑在治療曲霉菌感染的患者要優于兩性霉素B[29]。通常抗真菌藥物治療療程在4～6個月，后期改為口服制劑鞏固治療預防復發。

在經過數十年的努力，IFRS患者的生存率仍然不理想，在眾多研究結果中得出了幾點關鍵因素。首先是患者的基礎疾病和年齡，已經證實糖尿病IFRS患者的預后要優于血液病患者的預后[1]，老年患者的預后要差些。其次是真菌是否侵及顱內，這點很重要，侵及顱內的IFRS患者的死亡率目前仍居高不下。最后是手術，手術的方式及手術時機都是決定患者預后的重要因素。2014年Patorn和Sanguansak[30]指出在患者出現癥狀的2周內行手術治療，患者生存率高于超過2周的患者。內鏡手術創傷小，已經成為治療IFRS的獨立積極因素，可有效改善IFRS患者的預后。

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(2016-06-10收稿 2016-12-10修回)

(責任編輯 梁秋野)

佘 燕，碩士研究生。

100039 北京，武警總醫院耳鼻咽喉頭頸外科

王小路，E-mail：wxl13341050@163.com

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