胸腺上皮腫瘤手術治療進展

岳泓旭 綜述 牛中喜 審校

胸腺上皮腫瘤手術治療進展

岳泓旭 綜述 牛中喜 審校

胸腺上皮腫瘤；治療；手術

胸腺常見腫瘤為胸腺上皮腫瘤(thymic epithelial tumors)，是前縱隔最常見的腫瘤之一。因其在組織分型、臨床病理及生物學方面較為復雜，通常被認為是潛在的惡性腫瘤，目前手術治療是最主要的治療方式，并力求完整切除。另外，國內外學者在研究手術無法完全切除情況下，化療、放療及靶向治療對胸腺上皮腫瘤的治療效果。筆者將對當前胸腺上皮腫瘤的治療方式進行綜述。

1 組織學分型及臨床分期

因胸腺上皮腫瘤的特殊性，尋找其合適的病理分型和分期成為近年來國內外專家熱點討論問題之一。經過多年的探索與回顧研究，Masaoka臨床分期和WHO組織學分型可以較好地對胸腺上皮腫瘤進行分型及分期，同時也為胸腺上皮腫瘤的預后判斷提供了依據[1]。

2004年，WHO制定了WHO組織學分型標準，完善了胸腺上皮腫瘤分型，臨床評價預后效果較好，因此沿用至今(表1)。

目前，胸腺上皮腫瘤尚無國際抗癌聯盟(International Union Against Cancer, UICC)和美國癌癥聯合委員會(American Joint Committeeon Cancer, AJCC)的官方分期。因此，現較為主流的臨床分期仍為Koga等[3]于1981年修訂的Masaoka分期(表2)。

表1 胸腺上皮腫瘤WHO組織學分型[2]

表2 胸腺上皮腫瘤Masaoka臨床分期

2 手術治療

胸腺上皮腫瘤首選手術切除，因胸腺瘤或胸腺濾泡增大常導致重癥肌無力的發生，所以胸腺切除同樣也是治療重癥肌無力的一種方式。MasaokaⅠ、Ⅱ、大部分Ⅲ期腫瘤適合這種治療方法，總體手術病死率0.7%～4.9%，平均2.5%。是否完全切除與預后密切相關。從解剖角度上看，胸腺上皮腫瘤手術切除率較高，根據Kondo等[4]報道，1098例胸腺瘤切除術中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期切除率分別為100%、100%、85%、42%。

現手術方式主要包括，開放式術式和微創術式兩大類：因完整切除腫瘤是胸腺上皮腫瘤預后的關鍵因素，所以無論何種手術方式，都要力求完整切除。

兩種術式的入路、暴露方法等因素的不同，導致術中、術后各指標的差異。因此，外科專家們就胸腺上皮腫瘤切除術中的開放式術式和微創術式的安全性和有效性進行了討論[5-8]。最新研究發現，早期胸腺上皮腫瘤應用微創手術，較開放式手術可以減少住院時間，減少術中出血[9-13]。有相關文獻報道，在治療體積較小的早期胸腺上皮腫瘤中，微創手術可能和開放式手術效果相同，甚至好于開放式手術[13,14]。相關研究已經對兩種手術方式的生存率及腫瘤結局進行了對比。但是，這些研究都局限于個體較小的腫瘤，缺乏對兩種手術方式患者的長期隨訪。

2.1 開放式手術 Masaoka等[15]于1975年提出胸腺周圍前縱隔的脂肪組織中經常可發現胸腺組織，因此闡釋胸腺擴大切除術的概念。這種術式是通過胸骨正中切開，切除范圍上至甲狀腺，下至膈肌，兩側以膈神經為界的胸腺及脂肪組織。完整切除是胸腺上皮腫瘤預后的關鍵，因此，1988年Ashour等[16]在文獻中闡述最大范圍胸腺切除術式，具體方法為聯合頸部及縱隔，清除頸部和縱隔的胸腺組織。

重癥肌無力患者中，10%～25%患有胸腺上皮腫瘤，70%患有不同程度的胸腺濾泡增生。因此，胸腺切除術是公認的有效方法，有效率高達60%～80%，正中開胸劈胸骨術式可完整切除胸腺及縱隔脂肪組織，但術中創傷范圍大，術后恢復較慢。電視胸腔鏡下手術，對醫院手術室硬件設備及外科醫師鏡下操作技術要求均較高，否則手術時間會較長，導致術中損傷大血管及神經，應激反應重，維持麻醉藥物量相應增加，術后麻醉蘇醒時間長，總體難以在基層醫院普及。因此，國內外科專家在原有正中開胸劈胸骨術式基礎上，進行改進，形成小切口半劈胸骨行胸腺切除術式[17]。術中自胸骨柄上緣處切至第2～3肋間水平，半段胸骨，撐開器撐開胸骨，然后切除胸腺及周圍脂肪組織。此種術式縮小了創傷范圍，手術效果不錯。

經胸骨正中切口行胸腺上皮腫瘤切除術是國內外學者公認的首選方法，是開展胸腔鏡之前的常規選擇。該術式視野好，手術操作方便，腫瘤完整切除率高，但破壞了胸廓的完整性和穩定性，術后對心肺功能影響較大，肌無力危象的發生率較高，且切口位置影響美觀[18]。

2.2 微創手術 包括機器人輔助胸腔鏡手術和電視輔助胸腔鏡手術，隨著微創術式的發展、成熟，以及外科醫生對其運用的熟練掌握，以其切口小，術后切口疼痛輕，恢復較快等優勢被廣泛采用。這些較正中胸骨切口開胸術式來說是一種新的選擇。

近年來，國內外均有報道胸腔鏡下胸腺上皮腫瘤切除，其手術入路、暴露方法及輔助設備的應用也不盡相同，如胸腔鏡下左胸入路、右胸入路，左、右胸入路，甚至劍突下入路，暴露方法如抬高胸骨或CO2人造氣胸等[19]。

國內有學者對21例胸腺瘤手術患者進行研究[20]，其中11例(觀察組)，采用電視胸腔鏡胸腺瘤切除術，10例(對照組)，采用傳統手術切口，手術均順利完成。結果顯示，觀察組術中出血量明顯比術中出血量少[(62.27±5.22) mlvs(115.23±8.72) ml，P<0.05]，觀察組手術時間明顯較對照組時間少[(56.78±7.69)minvs(72.34±12.56)min，P<0.05]，觀察組住院時間明顯較對照組短[(4.01±1.64)dvs(10.34±2.31)d，P<0.05]。

然而許多外科醫師不愿意去采用微創方法。首先，胸腔鏡技術需要嚴格的專業訓練；其次，認為胸腔鏡下會增加包膜破裂、胸腔播種轉移、未完整切除概率，從而影響預后及增加術后復發風險。針對此情況，Adam J研究了516篇相關文獻，選取其中符合納入標準的2038例病例進行Meta分析[21]。微創術式組中，94.89%病例為Masaoka臨床分期Ⅰ期和Ⅱ期的胸腺腫瘤，開放式術式組中，78.62%的病例為Ⅰ期和Ⅱ期。微創術式組中腫瘤平均直徑為4.09 cm，開放式術式組中腫瘤平均直徑為4.80 cm。微創術式組中的病例術中出血量明顯比開放式術式組少，但手術時間、呼吸系統并發癥發生率、心血管并發癥發生率、總體并發癥發生率兩組間差異無統計學意義。完整切除率和總復發率兩組間無明顯差異。從上述Meta分析結果可以發現，微創術式和開放術式同樣可以安全并獲得相似的預后效果。

3 放療與化療

3.1 放療 可以使胸腺上皮腫瘤患者獲益[22]，這種說法似乎受到質疑。近來一些學者通過研究認為，胸腺上皮腫瘤完整切除術后輔助放療無改善無疾病進展生存期(PFS)[23]、總生存期(OS)[24，25]及降低復發率[26]的作用。Ⅰ期胸腺上皮腫瘤不需放療已經廣泛得到大家認可。一項Meta分析[26]認為，Ⅱ期腫瘤完整切除術后放療無治療獲益。Utsumi等[23]通過324例的研究后，同樣得出不推薦Ⅰ、Ⅱ期胸腺上皮腫瘤術后放療的結論。Mornex等[27]報道，Ⅱ期胸腺上皮腫瘤術后放療使復發率由30%降至5%，支持既往的觀點[22]。美國國家癌癥網指南對Ⅱ期及以上患者推薦術后放療，50～60 Gy劑量適用于完全切除患者。不完全切除患者術后放療可以延長生存期，且被廣泛認可[28]。因此，術后放療屬必須輔助治療，且劑量應大于60 Gy，采用三維適形放療[29]或強調放療。對于Ⅲ、Ⅳa期胸腺上皮腫瘤，術前放療可以使腫瘤相應縮小，為手術切除創造機會。

3.2 化療 基本分為兩大類：(1)新輔助化療，是對于初次確診但無法手術完整切除的胸腺上皮腫瘤；(2)根治性化療：是聯合放療對轉移性或無法完整切除胸腺上皮腫瘤的一種聯合治療。文獻[30]指出，術前使用ADOC方案誘導化療，有效率可達62%～100%，完全切除率可達43%～69%，病理完全緩解率8%～31%。據Kim等[31]報道，CAP和潑尼松聯合使用，獲77%的有效率，完全切除率平均為76%，平均病理緩解率38%，中位生存時間超過5年。以鉑類為基礎的聯合化療對于Ⅲ、Ⅳ期及進展期胸腺上皮腫瘤效果較佳，CAP、EP(依托泊苷+順鉑)等為常用方案。有文獻記載，CAP方案化療有效率為78%[32]，EP聯合化療方案有效率40%，新輔助化療后手術完整切除率達80%[33]，PC(紫杉醇+卡鉑)方案化療有效率35%。因此，術前誘導化療可以提高手術切除率，胸腺上皮腫瘤對化療相對敏感，但誘導化療不同方案各文獻報道差異較大，大規模前瞻性隨機臨床試驗較少，最佳化療方案仍需繼續探索。

綜上所述，胸腺上皮腫瘤具有惰性特征，但都有潛在惡性的生物學行為。完整切除是其最重要的預后因素，微創術式及開放式術式在預后及安全性方面相似，但微創術式隨著硬件條件及外科醫生胸腔鏡操作技術的提高，以其切口小，術后切口疼痛輕，恢復較快等優勢，會逐漸成為主流。初次確診為胸腺上皮腫瘤但無法完整切除的病例，可采取新輔助化療創造手術機會，或化療聯合放療治療。胸腺上皮腫瘤為罕見腫瘤，人們對其研究仍相對不足，今后仍需在臨床及基礎方面繼續深入研究。

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(2016-05-11收稿 2016-09-16修回)

(責任編輯 梁秋野)

岳泓旭，碩士研究生，醫師。

100089 北京，武警總醫院胸外科

牛中喜，E-mail：nzxnzx182@163.com

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