肝母細胞瘤5例臨床病理分析合并文獻復習

田玉旺 魏建國 許春偉 張立英

肝母細胞瘤5例臨床病理分析合并文獻復習

田玉旺 魏建國 許春偉 張立英

目的 探討兒童肝母細胞瘤的臨床病理學特點及診斷要點。方法 對5例兒童肝母細胞瘤病例進行臨床資料、病理形態學及免疫組化觀察，并結合文獻對其診斷及鑒別診斷進行探討。結果 患兒均為男性，年齡3個月～5歲，病理分型2例胎兒型，3例混合型，免疫組化結果：AFP(5/5),Hepatocyte(5/5),Gplycian-3(3/3),CK7(0/1),p53(4/5),Vimentin(1/1)和Ki-67增殖指數5%～50%。結論 肝母細胞瘤發病率低，但根據其常見的發病部位及特征性的組織形態，結合免疫組織化學方法，有助于其診斷及鑒別診斷。

肝母細胞瘤；診斷；鑒別診斷；免疫組化

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:245～248)

肝母細胞瘤(hepatoblastoma)起源于上皮組織，是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤，好發于3歲以下兒童，男性多于女性[1-2]。為進一步提高本病的診斷水平，本文收集5例肝母細胞瘤病例，探討該腫瘤的病理特征，并結合文獻討論其診斷和鑒別診斷，以加強并提高對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

例1，男性，3個月。入院1周前哭鬧家長安撫時發現其腹部可觸及一腫物，遂至當地醫院檢查，發現肝臟占位，考慮肝母細胞瘤可能，為求進一步治療收入兒童外科重癥監護專科，入院查體腹膨隆，可見腹壁靜脈擴張，右肋緣下可觸及一腫物，大小約8.0 cm×10.0 cm，質較硬，無明顯壓痛，無活動性，檢查腹部CT：肝巨大占位，肝母細胞瘤可能：肝右葉血管瘤表現；肝大；雙腎貼近，不排除馬蹄腎。入院后第6天在全身麻醉下行肝臟占位切除術，術后第3天精神反應差，血氣檢查提示二氧化碳潴留，立即給予呼吸機輔助呼吸，可見呼吸稍費力，經皮血氧飽和度維持在100%；術后腹脹逐步加重；導致呼吸、循環衰竭，家長擔心預后不良，放棄治療。

例2，男性，4歲，因腹部腫物：肝母細胞瘤入院。7個月前因腹脹至當地醫院就診，行超聲、CT等檢查，發現腹部腫物，肝右葉占位性病變，行骨髓穿刺等檢查，診斷為肝母細胞瘤，于當地醫院行順鉑，環磷酰胺等化療后腹部腫物較前縮小，3個月前心臟彩超發現下腔靜脈與右心房移行處實質性略強回聲團塊，為進一步治療就診于我院，門診擬腹部腫物收入院，入院后第9天在全身麻醉下行肝右葉肝母細胞瘤切除術+膽囊切除術+下腔靜脈瘤栓取出術+右肺下葉腫物切除術，手術過程順利，切除組織送病理檢查，術后隨訪15個月，患兒一般狀況良好，未再出現復發，并定期體檢復查。

例3，男性，3歲，因反復腹脹、腹痛，發現腹部腫物3個月余入院。3個月前反復腹脹、腹痛，外院腫瘤標志物AFP 為42312.00 ng/ml；心臟彩超：各房室內徑正常，右房內瘤栓形成。入院查體未見異常，兒童普外科及兒童心內科醫師會診，入院后第3天在全身麻醉下行肝母細胞瘤切除術+體外循環下右房內瘤栓切除術，手術過程順利，切除組織送病理檢查，術后患兒回當地醫院繼續化療，隨訪20個月，患兒一般狀況良好，未再出現復發，并定期體檢復查。

例4，男性，2歲9個月。因發現肝臟腫物并化療3個月，要求手術治療入院。當地醫院CT檢查提示：肝臟增大，于肝右后葉可見一大小11.5 cm×11.7 cm巨大實質性腫物，實質回聲較強，內部回聲不均，中心部可見液化壞死，范圍2.0 cm×2.0 cm，提示肝母細胞瘤，AFP明顯增高。首都兒研所CT檢查示：瘤栓侵及右心房。入院查體：右腹部膨隆，局部稍隆起，右側肋緣下可觸及一包塊，大小約3.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，表面凹凸不平。入院后第5天在全身麻醉下行右肝葉切除術+下腔靜脈取栓術，手術過程順利，切除組織送病理檢查，術后患兒回當地醫院繼續化療，隨訪2個月，患兒一般狀況良好，未再出現復發，并定期體檢復查。

例5，男性，5歲，因超聲檢查發現右肝葉腫物3天入院。3天前突然腹痛不適，在當地醫院行超聲發現右肝腫物。未做任何處理，1天前至北京兒童醫院行超聲檢查示：肝右后葉腫瘤，考慮血管內皮細胞瘤或肝癌。為求進一步治療就診于我院，以右肝占位病變收入腫瘤科。入院查體未見異常，腫瘤標志物檢測AFP 為1 210 ng/ml，CT檢查示：肝右葉占位，惡性病變，考慮肝母細胞瘤，不除外肝細胞癌，初步診斷：肝右葉腫物待查。入院后第5天在全身麻醉下行右肝葉切除術，手術過程順利，切除組織送病理檢查，術后隨訪14個月，患兒因“肝母細胞瘤術后14個月，AFP升高3天”再次入院。入院查體未見異常，AFP為 1 100 ng/ml，CT檢查：“肝母細胞瘤術后“，肝右葉缺如，肝左葉代償增大，肝后下見類圓形低密度影，邊緣不規則。建議至首都兒科研究所繼續治療。

1.2 方法

標本經4%中性甲醛液固定，常規脫水，石蠟包埋，切片厚4 μm，常規HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision 法。所用一抗AFP,Hepatocyte,Gplycian-3,CK7,p53,CD34,CEA,CD61,CD10,CD99,EMA,Vimentin,S-100,AE1/AE3,EGFR,Her-2,VEGF,ERCC1,TS及EnVision試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司。操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 巨檢

例1(肝臟腫物)灰粉色結節狀組織一塊，大小12.0 cm×8.0 cm×6.0 cm，切面局部可見水腫及多枚結節，結節直徑2.0～5.0 cm。(肝內轉移灶)灰褐色不整形組織一塊，大小1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm；切面實性，灰粉色，質中。(肝內轉移灶)灰褐色不整形組織一塊，大小0.2 cm×0.1 cm×0.1 cm。例2(右腹膜后腫物及右腎臟)灰白色灰粉色灰黃色結節狀碎組織一堆，大小15.0 cm×12.0 cm×6.5 cm；似有部分包膜；切面實性，質脆，灰白色灰褐色，可見壞死區，全切腎臟一個，腎臟大小12.0 cm×7.0 cm×4.5 cm；脂肪囊易剝離，切面灰褐色灰黃色。例3(肝右葉)灰白色結節狀組織一塊，大小9.0 cm×7.0 cm×5.0 cm；切面實性，灰白灰褐色，分葉狀，質中。(下腔靜脈壁轉移腫物)灰褐色不整形組織一塊，大小2.5 cm×1.5 cm×1.0 cm；切面實性，灰白色，質韌。(右肺下葉轉移腫物)灰白灰褐色結節狀組織一塊，大小2.0 cm×1.5 cm×1.0 cm；切面灰白色，可見一界限清楚的結節，大小1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm；例4(肝腫瘤)灰白灰褐色部分肝組織二塊，大小分別為10.0 cm×5.5 cm×5.5 cm及4.5 cm×4.0 cm×2.0 cm；切面實性，灰白灰黃色，質中。例5(肝右葉及其腫物)灰褐色肝葉組織一塊，大小11.5 cm×10.0 cm×7.5 cm；切面可見肝內不規則灰白色區域，灰白色區域大小6.5 cm×5.0 cm×3.0 cm；切面質硬，灰白色區域緊貼肝臟被膜。(下腔靜脈瘤栓)灰白色不整形組織兩塊，大小2.5 cm×1.0 cm×1.0 cm及1.8 cm×1.0 cm×0.5 cm；切面灰白色，部分質硬。

2.2 鏡檢

例1：肝單純胎兒型上皮肝母細胞瘤伴肝內造血；肝內轉移灶1、2肝組織內可見腫瘤累及；例2：肝母細胞瘤(胎兒型)，腫瘤組織局部靠近切緣；例3：肝母細胞瘤(混合上皮和間葉型)伴大片壞死；下腔靜脈壁轉移腫物、右肺下葉轉移腫物可見腫瘤組織浸潤累及；例4：肝母細胞瘤，混合性上皮和間葉型，以胚胎型和胎兒型上皮成分為主，局部可見骨樣組織及纖維組織，大部分腫瘤退變壞死，散在鈣化，腫瘤緊貼被膜，切緣未見腫瘤成分；脈管內可見瘤栓；例5：肝母細胞瘤(混合性上皮和間葉型)，其中可見胚胎型上皮、不成熟的纖維組織、骨樣和軟骨樣成分，部分區域有退變、壞死、出血、黏液變性和鈣化；局部見由上皮樣細胞和多核巨細胞構成的肉芽腫，肉芽腫中央有干酪樣壞死，似結核樣改變；切緣未見腫瘤性病變；另下腔靜脈瘤栓為肝母細胞瘤，以幼稚的間葉成分(骨樣和軟骨樣)為主。5例均符合肝母細胞瘤。

2.3 免疫組化結果

免疫組化染色結果顯示：AFP(5/5),Hepatocyte(5/5),Gplycian-3(3/3),CK7(0/1),p53(4/5),Vimentin(1/1)和Ki-67增殖指數5%～50%，見表1。

表1 5例肝母細胞瘤的免疫組化特點

3 討論

3.1 概述和流行病學特點

肝母細胞瘤是1種起源于肝細胞前體細胞的胚胎性腫瘤，其鏡下形態囊括了肝臟發育各個階段的組織學形態[1]。倘瘤組織內只含有胚胎性或(和)胎兒性肝細胞成分，而不含有間葉性組織成分時，則稱為上皮性肝母細胞瘤(單純性肝母細胞瘤)；如同時含有上皮性和間葉性組織成分時，則稱為混合性肝母細胞瘤。肝母細胞瘤作為最常見的兒童惡性腫瘤，患兒男性多于女性，發病比例1.2～3.6∶1[2]，在5歲以下兒童惡性腫瘤中所占比例為1.5%，在15歲以下兒童肝臟惡性腫瘤中占比例為65%，在肝原發性腫瘤中所占比例約為0.3%[3]。其中90%肝母細胞瘤發生于5歲以下患兒，68%發生于2歲以下，4%發生于剛出生的嬰兒[4]。本組5例患兒，均為男性，年齡3～5個月不等。與文獻報道基本吻合。

3.2 臨床表現

肝母細胞瘤1/3的病例伴有其它先天性疾病。臨床表現為腹部腫塊，生長遲緩，體重減輕。有時亦可有惡心嘔吐，腹瀉及黃疸。如腫瘤分泌HCG，患兒可有性早熟征象。血清AFP水平升高，因而可作為腫瘤轉移和復發的檢測指標[5-6]。X線檢查，有時可見腫塊內有鈣化灶，臨床診斷可誤診為原因不明的肝腫大、腎惡性腫瘤、神經母細胞瘤、白血病等[7-8]。本組5例與文獻報道基本吻合。

3.3 病理組織學特點、免疫組化特點

3.3.1 組織學特點 ①大體觀：腫瘤結節可為單發性或為多發性。單發性而局限于肝右葉內者占絕大多數，單發性而累及左、右肝葉者占少數，只局限于肝左葉內者更為少數。約1/6的病例的腫瘤為多發性，瘤結節可遍布全肝。肝重可較相當年齡的正常肝重增加數倍。混合性肝母細胞瘤的肝切面上，瘤結節通常呈分葉狀，淡黃色，可見出血壞死灶。有時可見到鈣化灶。瘤結節可具有不完整的包膜。上皮性腫塊也多呈結節狀。②鏡下觀：上皮性肝母細胞瘤往往可具有不完整的假包膜，瘤結節常被纖維組織分割成多個小葉。纖維性間隔內含有血管，還可有少數小膽管。瘤細胞很像出生前胎兒肝細胞(胎兒型，fetal-type)的形態，排列成兩個細胞厚的不規則形肝板(肝細胞索)，肝索之間可見毛細血管。瘤細胞遠小于正常肝細胞，多邊形，境界清楚，比較一致。胞漿較窄少呈嗜酸性顆粒狀，有時呈空泡狀。核圓形較一致，有1個核仁，可見少數核分裂像。此型瘤組織內常出現髓外造血灶，是此型瘤組織的特點之一。上皮型肝母細胞瘤的另一類型為胚胎型(embryonal type)。此型瘤細胞較之胎兒型者遠為未分化，象胚胎發育早期的肝細胞。瘤細胞小而濃染，核圓形或卵圓形，核仁明顯，核分裂像較多，有排列成梁索傾向。胞漿很少，境界大多模糊，分化越低胞漿越少，甚至宛如裸核。胎兒型瘤組織內往往可出現胚胎型瘤組織區域，偶見有上皮性肝母細胞瘤完全由胚胎型肝臟細胞構成的病例[9]。混合型肝母細胞瘤組織，既含有來自內胚層的上皮細胞性成分，又含有來自中胚層的組織成分。上皮細胞性組織內，長含有上述的胎兒型及胚胎型肝臟細胞，兩型細胞往往混雜交錯在一起。來自中胚層的組織成分可表現為原始性間葉組織，由未分化短梭形間葉細胞緊密排列而成。核長圓形濃染，胞漿很少。嗜銀染色顯示僅有稀少的嗜銀細纖維。除這些未分化的間葉組織外，尚可見分化好的膠原纖維。在未分化間葉組織區域，或結締組織性間隔近旁，常出現類骨組織區域，并可出現鈣化。類骨組織區域的多少，依病例而差別較大，即使在同一例瘤組織的不同區域，也很不相同。混合性肝母細胞瘤細胞，可侵入小血管，形成遠隔轉移(腹部淋巴結、肺、胸膜、腦等)，轉移瘤組織內只見上皮性成分，而沒有間葉性成分[10]。

3.3.2 免疫組化特點 瘤細胞中肝細胞源性免疫組化AFP、Hepatocyte和Gplycian-3陽性，上皮型肝母細胞瘤中EMA陽性，cytokeratin呈灶性陽性，混合型肝母細胞瘤中Vimentin陽性。CK7為陰性，可以鑒別殘存腫瘤組織與非瘤變組織[10]。

3.3.3 超微結構特點 上皮型肝母細胞瘤的瘤細胞胞漿細胞器簡單，毛細膽管可見小橋粒的緊密連接。

3.4 鑒別診斷

鑒別診斷包括肝細胞肝癌、胚胎性(未分化)肉瘤等。①肝細胞肝癌。腫瘤細胞多排列成多個細胞厚的小梁狀，可見瘤巨細胞、多核腫瘤細胞和多形性瘤細胞；胞核內可有假包涵體(胞漿內折形成)，胞漿內可見膽色素；血竇血管化表達CD34。當腫瘤形態介于肝細胞肝癌和肝母細胞瘤之間難于區別時，應歸入過渡型肝細胞腫瘤。②胚胎性肉瘤多見于5～10歲，血清AFP不升高；腫瘤細胞多成梭形，高度異型，似肉瘤形態，腫瘤胞質和間質可見嗜酸性小體；瘤細胞Vimentin陽性。

3.5 治療與預后

治療方法為手術切除，術中視情況選擇腫瘤術式(腫瘤完整切除、肝葉切除、半肝切除或擴大的半肝切除)，化療可用于術前的手術減容和術后預防腫瘤復發以及手術無法切除的腫瘤[11]。預后與腫瘤是否完全切除，腫瘤對術前化療是否敏感，診斷時血清AFP 水平，腫瘤的臨床分期和病理類型有關。肝母細胞瘤的主要治療方法為腫瘤不能完全切除者預后不良，經化療后腫瘤體積未能縮小者預后不良[12]。Ⅰ、Ⅱ期患者5年總體生存率超過90%，Ⅲ期患者4年總體生存率超過70%，Ⅳ期患者3年總體生存率為10%～30%[13-14]。診斷時血清AFP水平低下者(低于100 ng/L)預后差[13-14]。病理類型為單純胎兒型者預后良好，而未分化型等組織學類型預后不良[14]。

[1] Haas JE,Muczynski KA,Krailo M,et al.Histopathology and prognosis in childhood hepatoblastoma and hepatocarcinoma〔J〕.Cancer,1989,64(5):1082-1095.

[2] Emre S,McKenna GJ.Liver tumors in children〔J〕.Pediatr Transplant,2004,8(6):632-638.

[3] 叢文銘,吳孟超,王 一,等.肝臟腫瘤3160例臨床病理研究〔J〕.中華病理學雜志,1997,26(2):70-73.

[4] Stocker JT,Schmidt D.World Health Organization classification of tumours:pathology and genetics of tumours of the digestive system〔M〕.In:Hamilton SR,Aaltonen LA,eds.Lyon:IARC,2000:184-189.

[5] De Ioris M,Brugieres L,Zimmermann A,et al.Hepatoblastoma with a low serum alpha-fetoprotein level at diagnosis:the SIOPEL group experience〔J〕.Eur J Cancer,2008,44(4):545-550.

[6] D'Antiga L,Vallortigara F,Cillo U,et al.Features predicting unresectability in hepatoblastoma〔J〕.Cancer,2007,110(5):1050-1058.

[7] Kishimoto Y,Hijiya S,Nagasako R,et al.Malignant mixed tumor of the liver in adults〔J〕.Am J Gastroenterol,1984,79(3):229-235.

[8] Yamazaki M,Ryu M,Okazumi S,et al.Hepatoblastoma in an adult A case report and clinical review of literatures〔J〕.Hepatol Res,2004,30(3):182-188.

[9] Wang LL,Filippi RZ,Zurakowski D,et al.Effects of neoadjuvant chemotherapy on hepatoblastoma:a morphologic and immunohistochemical study〔J〕.Am J Surg Pathol,2010,34(3):287-299.

[10] Gupta K,Rane S,Das A,et al.Relationship of beta-catenin and postchemotherapy histopathologic changes with overall survival in patients with hepatoblastoma〔J〕.J Pediatr Hematol Oncol,2012,34(8):e320-e328.

[11] Pham TH,Iqbal CW,Grams JM,et al.Outcomes of primary liver cancer in children:an appraisal of experience〔J〕.J Pediatr Surg,2007,42(5):834-839.

[12] Warmann SW,Fuchs J.Drug resistance in hepatoblastoma〔J〕.Curr Pharm Biotechnol,2007,8(2):93-97.

[13] Roebuck DJ,Perilongo G.Hepatoblastoma:an oncological review〔J〕.Pediatr Radiol,2006,36(3):183-186.

[14] 安云霞,韋立新.肝母細胞瘤16例臨床病理分析〔J〕.診斷病理學雜志,2014,21(7):423-426.

(編輯：吳小紅)

Clinicopathologic Analysis of 5 Cases of Hepatoblastoma and Review of the Literature

TIANYuwang,WEIJianguo,XUChunwei,etal.

TheGeneralMilitaryHospitalofBeijingPLA,Beijing,100700

Objective To investigate the clinicopathologic characteristics of hepatoblastoma and diagnosis.Methods 5 cases of hepatoblastoma were studied by clinical data,pathological morphology and immunohistochemistry,and discuss its diagnosis and differential diagnosis.Results Children were all female,ages 3 months to 5 years of age,pathological type 2 cases of fetal type,3 cases of mixed type,immunohistochemical results:AFP(5/5),Hepatocyte(5/5),Gplycian-3(3/3),CK7(0/1),p53(4/5),Vimentin(1/1) and Ki-67 proliferation index of 5%～50%.Conclusion Hepatoblastoma has a low incidence,but their frequent position of invasion and their typical histology shape,combined with immunohistochemistry methods are beneficial for diagnosis and differential diagnosis.

Hepatoblastoma;Diagnosis;Differential diagnosis;Immunohistochemistry

100700 解放軍北京軍區總醫院(田玉旺，張立英)；312000 浙江省紹興市人民醫院(魏建國)；100071 軍事醫學科學院附屬醫院(許春偉)

許春偉

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.02.021

R735.7

A

1001-5930(2017)02-0245-04

2016-04-11

2016-12-15)