非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體突變對靶向治療的療效影響及生存分析

凌止鴻 李月明 陳 晶

非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體突變對靶向治療的療效影響及生存分析

凌止鴻 李月明 陳 晶

目的 探討表皮生長因子受體(EGFR)基因突變對非小細胞肺癌(NSCLC)患者靶向治療療效及生存的影響。方法 83例經一線化療失敗的中晚期NSCLC患者，通過基因測序按照是否存在EGFR基因第19或21號外顯子突變分為突變型組和野生型組，兩組均給予吉非替尼口服治療，250 mg/次，期間進行其他常規檢查和定期隨訪。分析EGFR突變與患者療效及生存的關系。結果 女性、腺癌、不吸煙的NSCLC患者的突變率高于相應的男性、鱗癌、吸煙的NSCLC患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，而年齡、TNM分期與EGFR突變無明顯相關(P>0.05)。78例患者獲得隨訪，其中突變型組32例，患者治療的客觀有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為64.7%和 94.1%；明顯高于46例野生型組的38.8%和71.4%，差異均有統計學意義(P<0.05)。突變型組患者的無進展生存期(PFS)和中位生存時間分別為7.3個月和16.1個月，均較野生型組患者的3.5個月和8.3個月顯著延長(P<0.01)。結論 存在EGFR基因第19或21號外顯子突變的NSCLC患者對應用吉非替尼治療較敏感，效果較好，生存時間較長。EGFR基因突變可作為評估NSCLC患者分子靶向治療療效及生存的預測因子。

非小細胞肺癌;表皮生長因子受體;基因突變;靶向治療;生存

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:207～209)

肺癌是世界范圍內最常見，發病率和死亡率均排名第一的惡性腫瘤[1]，是威脅人類生活、工作和健康的重要因素。肺癌中絕大多數是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC早期無明顯的臨床癥狀，不易被發現，多數確診時已進入中晚期，喪失了最佳治療時機，且NSCLC惡性程度高、易轉移、易復發，嚴重影響患者的治療及預后。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)所介導的細胞信號傳導通路在肺癌的發生發展中起重要作用[2]。本研究通過探討EGFR突變對NSCLC患者靶向治療的療效及生存的影響，以期為NSCLC患者制定個體化的治療方案提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2014年12月的83例NSCLC患者，所有病例均經組織病理學證實為NSCLC。其中男性39例，女性44例；年齡29～85歲，中位年齡57.1歲；腺癌71例，鱗癌12例；吸煙者26例，不吸煙者57例；TNM分期Ⅲ期患者12例，Ⅳ期患者71例。排除標準：病歷資料不完整；存在肺外原發腫瘤或危及患者生命的其他疾?。粐乐馗喂?、腎功不全及心臟病者；嚴重感染者；依從性差者。

1.2 方法

對83例入組的NSCLC患者進行EGFR基因的19和21號外顯子突變檢測。EGFR第19、21外顯子的引物設計參考文獻[3]，19外顯子的上游引物是5'-GTGCATCGCTGGTAACATCC-3'，下游引物5'-TGTGAGATAGCAGGTCT-3'；21外顯子的上游引物是5'-GCTCAGAGCCTGGCATGAAC-3'，下游引物是5'-CATCCTCCCCTGCATGTGTT-3'。PCR反應擴增條件為94 ℃預變性5 min,然后94 ℃ 30 s,50 ℃ 30 s,70 ℃ 45 s,共40個循環后70 ℃延伸10 min。應用2%瓊脂糖凝膠電泳檢測擴增產物片段大小，并拍照保存。采用直接測序法進行EGFR基因19和21號外顯子突變測定。根據患者EGFR基因的突變情況分為突變型組和野生型組，并給予兩組患者至少4周吉非替尼口服治療，250 mg/次，1次/天，至疾病進展或因肺癌死亡。

1.3 療效評價

對靶向治療效果的評價參考實體腫瘤療效評價標準進行，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。無進展生存期(PFS)是指從患者首次口服吉非替尼開始至疾病進展或死亡的總時間。

1.4 隨訪

通過電話、門診復查等每兩個月對患者病情進行隨訪，末次隨訪截止時間為2015年6月。有78例NSCLC患者獲得完整隨訪，計算并比較兩組患者的生存時間。生存時間是指從確診算起至末次隨訪或死亡為止，末次隨訪仍存活者其生存數據為截尾值。

1.5 不良反應

參考美國國家癌癥研究所抗腫瘤藥物的毒性表現和分級標準評價，肺癌患者口服吉非替尼后產生的不良反應，其中1～2級為輕度不良反應，3～5級為重度不良反應。

1.6 統計學分析

數據分析應用SPSS 21.0統計軟件包，計數資料比較應用χ2檢驗。使用Kaplan-Meier法及log-rank檢驗對兩組患者的生存情況進行對比分析，以P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 EGFR突變與患者臨床病理特征的關系

本研究83例NSCLC患者均進行了EGFR基因突變檢測，結果共34例患者存在EGFR基因突變，其中19外顯子突變22例(64.7%)，21外顯子突變12例(35.3%)。EGFR突變與性別、腫瘤病理類型及是否吸煙有關(P<0.05)，而與年齡、TNM分期無關(P>0.05)，見表1。

表1 EGFR突變與患者臨床病理特征的關系/例

2.2 EGFR基因突變型和野生型NSCLC患者療效的比較

本研究83例患者經過至少4個周期的靶向治療，其中突變型EGFR組CR、PR、SD、PD分別為2例、20例、10例、2例，ORR為64.7%(22/34)，DCR為94.1%(32/34)；野生型EGFR組的CR、PR、SD、PD分別為0例、19例、16例、14例，ORR為38.8%(19/49)，DCR為71.4%(35/49)，突變型EGFR組的ORR、DCR均高于野生型EGFR組，差異有統計學意義(P<0.05)。突變型組PFS為7.3個月(95%CI:4.2～8.9)，明顯高于野生型組的3.5個月(95%CI:1.5～5.7)(Z=-3.153，P=0.002)。

2.3 EGFR基因突變型和野生型NSCLC患者的中位生存時間比較

截止末次隨訪，共78例患者獲得有效隨訪，5例失訪，47例死亡。32例突變型組中位生存時間為16.1個月(95%CI:7.2～24.4)，明顯高于46例野生型組的8.3個月(95%CI:2.8～15.7)(P=0.001)。

2.4 兩組不良反應比較

兩組不良反應均以皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、疲勞等常見，主要為輕度，均未出現嚴重的肝功能損傷及血液毒性等，以上不良反應經對癥治療后緩解。兩組不良反應發生率比較無統計學差異(P>0.05)。

3 討論

早期NSCLC主要采取手術治療，但NSCLC被發現時已發展為中晚期，晚期NSCLC患者若不經治療其1年生存率極低，常常不到10%[4]。目前含鉑類化療是治療晚期NSCLC的一線方案，而該方法只能部分緩解患者的癥狀，效果欠佳，且不良反應嚴重[5]。隨著目前生物-心理-社會醫學模式的發展，如何提高腫瘤患者的生活質量已經成為臨床腫瘤治療的1個重要組成部分。因此，尋找1種更好的能夠提高NSCLC患者療效和生存的措施極其重要。肺癌是多基因共同作用的結果，針對基因突變的分子靶向治療逐漸發展[6]。NSCLC患者存在EGFR基因突變，而吉非替尼是最先應用于臨床的1種EGFR-TKI藥物，可通過抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻斷信號通路傳導，從而抑制腫瘤細胞的增生、浸潤和轉移[7]。其特點是效果好、特異性和安全性高，可明顯延長生存期，改善生活質量[8]。

有關EGFR基因突變與應用EGFR-TKI治療NSCLC療效之間的關系，目前研究結論不一。本研究結果顯示，EGFR突變與患者性別、腫瘤病理類型及是否吸煙有關，而與年齡、TNM分期無關。本研究中突變型EGFR組NSCLC患者經吉非替尼治療后客觀有效率和疾病控制率均明顯高于野生型EGFR組；突變型組患者的PFS明顯高于野生型組。在78例獲得有效隨訪的NSCLC患者中，變型組患者的中位生存時間為16.1個月，明顯高于野生型組的8.3個月，提示吉非替尼靶向治療可提高EGFR基因突變的NSCLC患者的療效和生存時間。這與陳亞楠等[9]研究結果一致。本研究結果顯示兩組患者應用吉非替尼的不良反應均以輕度皮疹、腹瀉、惡心等常見，經對癥治療后緩解，未出現嚴重的肝功能損傷及血液毒性等，兩組不良反應比較無統計學差異。

綜上所述，可見在女性、腺癌、不吸煙的NSCLC患者EGFR基因突變率較高。EGFR基因突變的NSCLC患者是分子靶向治療的敏感人群，EGFR突變可作為NSCLC患者靶向治療療效及生存的核心預測因子，這為臨床針對不同的NSCLC患者制定個體化的治療方案提供更準確的指導依據。

[1] Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2] 許 陽,陳良安,田 慶,等.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑在晚期非小細胞肺癌一線治療中的應用〔J〕.中國肺癌雜志,2010,13(1):48-53.

[3] 陳曉莉.EGFR19、21外顯子突變非小細胞肺癌患者的臨床病理特征、靶向治療療效及生存分析〔D〕.吉林大學,2014.

[4] Brambilla E.Lung cancer:multidisciplinary approach for m- anagement〔J〕.Eur Respir J,2010,35(4):7173-7186.

[5] 王仙鳳,黃媚娟,任 莉,等.晚期非小細胞肺癌探索性四線及以上治療的回顧性分析〔J〕.中國肺癌雜志,2014,17(12):839-844.

[6] 韓琤波,鄒華偉,馬潔韜,等.非小細胞肺癌原發灶和轉移灶EGFR和KRAS狀態比較的meta分析〔J〕.中國肺癌雜志,2010,13(9):882-891.

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[8] 杜艷萍,江興堂,尹小文,等.表皮生長因子受體基因突變在晚期非小細胞肺癌維持治療中的作用〔J〕.中國新藥雜志,2010,19(17):1580-1584.

[9] 陳亞楠,張 菊,劉文超,等.非小細胞肺癌患者EGFR基因突變與吉非替尼臨床療效關聯〔J〕.現代腫瘤醫學,2013,21(12):2702-2705.

(編輯：吳小紅)

Effect of Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutation of Non-small Cell Lung Cancer on Targeted Therapy and Survival

LINGZhihong,LIYueming,CHENJing.

TheFourthPeople'sHospitalofSichuan,Chengdu,610016

Objective To explore the influence of the epidermal growth factor receptor(EGFR)mutations in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC)on targeted therapy and survival.Methods Analyzed retrospectively 83 cases of first-line chemotherapy failed patients with advanced NSCLC,according to EGFR gene 19 or 21 exon mutation status,all subjects were divided into mutation type group and wild type group,the patients in 2 groups received oral gefitinib,250 mg/time,conduct on other routine inspection and regular follow-up during the treatment.Analyzed the relationship between EGFR mutations and the curative effect and the survival.Results The mutation rate were higher in female,adenocarcinoma,non-smoking NSCLC patients than that in men,squamous carcinoma,smoking NSCLC patients,the differences were statistically significant(P<0.05),and age,TNM stage had no obvious relationship with EGFR mutations(P>0.05).78 patients received the whole follow-up,32 cases of mutant type group,objective response rate(ORR)and disease control rate(DCR)of treatment of mutant type patients were 64.7% and 94.1% respectively;Which were significantly higher than 38.8% and 71.4% of 46 cases of wild type group,the differences had statistical significance(allP<0.05).Progression-free survival(PFS)and the median survival time in the mutant group were 7.3 months and 16.1 months respectively,which were significantly higher than 3.5 months and 8.3 months in the wild type group(P<0.01).Conclusion NSCLC patients of EGFR gene 19 or 21 exon mutation are sensitive to the gefitinib treatment,the effect is better,survival time is longer.EGFR gene mutation can be used as the predictors of molecular targeted therapy efficacy and survival of NSCLC patients.

Non-small cell lung cancer;Epidermal growth factor receptor(EGFR);Gene mutation;Targeted therapy;Survival

610016 四川省第四人民醫院(凌止鴻，李月明)；610041 四川省腫瘤醫院(陳 晶)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.02.010

R734.2

A

1001-5930(2017)02-0207-03

2016-03-08

2016-12-15)