NOX-1基因及其在惡性腫瘤中的作用和分子機(jī)制

徐國利(綜述),范躍祖(審校)

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院普外科,上海 200065

NADPH氧化酶-1(NADPH oxidase-1,NOX-1)是NADPH氧化酶(nicotinamide adenine dinucleo-tide phosphate oxidase,NADPH oxidase,NOX)家族成員之一。NOX是細(xì)胞內(nèi)一組具有氧化活性的蛋白[1],是由膜亞基gp91phox(即NOX-2)和跨膜亞基p22phox,胞漿亞基p47phox、p67phox、p40phox和小分子GTPase結(jié)合蛋白Rac 等組成的酶復(fù)合體[2-4]。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)即還原型輔酶Ⅱ,在很多生物體化學(xué)反應(yīng)中起著遞氫體的作用,對機(jī)體具有重要意義。

1 NOX-1的結(jié)構(gòu)及基因定位

研究發(fā)現(xiàn),在不同種類的細(xì)胞中存在著一系列NADPH氧化酶催化亞基的同源氧化酶。NOX-1,亦即非吞噬細(xì)胞氧化酶1(Non-phagocytic cell oxidase 1),是哺乳動物中第一個被確認(rèn)為NADPH氧化酶膜亞基gp91phox同源物的氧化酶[5];含有564 個氨基酸,與其同系物NOX-2(即膜亞基gp91phox)、NOX-3、NOX-4、NOX-5、DUOX-1和DUOX-2被稱為NOX家族。該家族蛋白分布于幾乎所有的器官、組織和細(xì)胞,其主要生物學(xué)功能是產(chǎn)生活性氧類(reactive oxygen species,ROS)。

人類NOX-1蛋白調(diào)控NOX-1基因,又名MOX-1(mitogenic oxidase-1,有絲分裂氧化酶-1)基因或NOH-1(NADPH oxidase homologue-1,NADPH 氧化酶同源物-1)基因[6-8];該基因位于X 染色體q22。NOX-1基因至少有3種剪切變構(gòu)體(splice variants),即NOX1α(外顯子1～13)、NOX1β(外顯子1～10,12,13)、NOX1γ(外顯子1～5,14);選擇性地剪接NOX-1外顯子11,不能編碼蛋白產(chǎn)生超氧化物[9]。

2 NOX-1的表達(dá)分布及生理學(xué)功能

2.1 NOX-1的表達(dá)分布

正常情況下,NOX-1在結(jié)腸上皮細(xì)胞內(nèi)有豐富表達(dá)[10],不僅調(diào)節(jié)組織增生和細(xì)胞分化相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),還參與機(jī)體宿主防御[11]。NOX-1在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞、周細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞以及子宮、胎盤、前列腺等細(xì)胞和組織中低表達(dá),在前列腺癌、結(jié)直腸癌、胃腺癌等組織或細(xì)胞中高表達(dá)[12]。在前期試驗(yàn)中,我們還發(fā)現(xiàn)在膽囊癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中NOX-1表達(dá)增高。

2.2 NOX-1的生理學(xué)功能

NOX-1等NOX家族蛋白的主要生物學(xué)功能是產(chǎn)生ROS[13]。……