生物標志物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期研究進展

劉星 馮旰珠

生物標志物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期研究進展

劉星1馮旰珠2

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，慢阻肺)是一種慢性炎癥性肺部疾病，在全球范圍內具有較高的發病率和病死率。該病以不完全可逆的氣流受限為主要特征，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒所致異常慢性炎癥反應有關[1]。現已證實細胞因子在逐漸進展的氣流受限以及氣道和肺實質的結構性損害中具有重要作用[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of COPD，AECOPD)是慢阻肺的急性起病過程，其特征為患者短期內呼吸困難、咳嗽、咳痰癥狀加重，超過了日常變異范圍，或者需要改變治療方案。AECOPD是促使患者住院的主要原因，不僅導致患者運動耐量下降、影響生活質量，而且造成嚴重的社會和經濟負擔[1]。大約80%的急性加重是由于下呼吸道感染所致，其中細菌感染約占50%。但在臨床實踐中，細菌培養的陽性率低、干擾因素多、耗時較長，往往難以區分細菌與非細菌感染[3]。測定外周血、呼吸道、或其他體液標本中發現的生物標志物，是目前AECOPD研究的熱點，對AECOPD患者的病因學診斷、病情評估、指導治療及預測患者預后方面具有良好的應用前景。現對近年來慢阻肺急性加重期相關生物標志物的研究進展作以下綜述。

降鈣素原(PCT)

PCT是一種無激素活性的降鈣素前肽物質，在正常人血清中含量極低(<0.1ng/mL)，當機體受到細菌內毒素或者炎癥刺激后2-4h迅速升高[4]，感染控制后24h可下降50%[5]，而且其水平不受糖皮質激素及非甾體類抗炎藥影響[6]。研究表明[7,9]，不同病原體感染引起慢阻肺急性加重，血清PCT水平可能存在差異。Lacoma等[9]發現分離出肺炎鏈球菌、腸桿菌科、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌的AECOPD患者血清PCT濃度均大于0.1ng/mL；而分離出流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌患者的血清PCT濃度均小于0.1ng/mL。Ashraf等[7]則提出銅綠假單胞菌較其他細菌引起的慢阻肺急性加重期患者血清PCT濃度更高。PCT可用來評估AECOPD患者病情嚴重程度[8,10]。Pazarli等[8]發現，當PCT臨界值取0.07ng/mL時，其區分輕度和中重度慢阻肺急性加重的敏感性和特異性分別為82%和91%；而且其水平在需要無創正壓通氣的患者更高。越來越多的證據表明，PCT能夠有效指導AECOPD患者抗生素的使用。Schuetz等[11]將1359例AECOPD患者隨機分為PCT指導治療組和對照組，結果發現PCT指導治療組的抗生素處方率由69.9%降至48.7%，抗生素的平均使用天數縮短了51%，而抗生素相關不良反應下降了23.7%，平均住院時間也縮短了0.7d。在預后方面，Chen等[10]發現慢阻肺急性加重期死亡患者血清中PCT水平均高于存活患者，提示血清PCT濃度對評估AECOPD患者預后具有潛在的應用價值。

C-反應蛋白(CRP)

CRP主要是由肝臟合成的一種非特異性急性時相蛋白，在細菌感染、組織損傷、其他各種炎癥等狀態下迅速升高，是可靠而敏感的炎性指標[12]。越來越多的證據表明[13-14]，血清CRP水平在AECOPD患者顯著高于穩定期患者。Hurst等[14]比較慢阻肺急性加重期多種生物標志物發現，血清CRP濃度≥8mg/L聯合任一項主要癥狀(呼吸困難、痰量增加或咳黃膿痰)診斷AECOPD，優于單獨使用CRP和其他主要癥狀。Lacoma等[9]發現，CRP水平在合并肺炎的AECOPD患者最高，無肺炎慢阻肺急性加重期患者次之，穩定期慢阻肺患者最低。由此可見，CRP在指導AECOPD患者抗生素使用方面具有重要指導作用。有學者[13]提出，慢阻肺急性加重發生后第14d的血清CRP水平與患者再次發生急性加重的時間間隔呈負相關，也與緩解后50d內急性加重的再發生有關。Ruiz-Gonzalez等[15]也提出，AECOPD患者血清CRP濃度>50mg/L提示預后不良，但缺乏一定的敏感性和特異性。近來研究表明[16]，出院時血清CRP水平≥7.6mg/L是AECOPD患者再入院的顯著危險因素，因此，血清CRP水平在AECOPD患者預后方面具有一定的參考價值。

中性粒細胞CD64

CD64是免疫球蛋白IgG的Fc段受體，持續表達于外周血單核細胞、巨噬細胞表面，而在中性粒細胞表面幾乎不表達。當細菌感染機體4-6h后，中性粒細胞表面CD64表達水平顯著升高，在有效的抗感染治療7d后可恢復到正常水平[17]；而在病毒感染和非感染性疾病中，中性粒細胞表面CD64表達水平不會明顯升高[18]，因此CD64可用于細菌感染的早期診斷。Allen等[17]則發現，CD64表達水平在G-菌感染較G+菌感染者普遍升高。CD64指數對慢阻肺急性加重期的診治具有重要參考價值。趙兵等[20]發現，CD64指數在慢阻肺急性加重期患者明顯高于慢阻肺穩定期和健康對照者。一項前瞻性、單中心的觀察性研究[19]顯示，在入院48h內，CD64指數平均值在AECOPD合并肺炎的患者高于無肺炎的患者(1.25 ∶0.60)；經過有效抗感染治療6-12h后，合并肺炎患者CD64水平開始下降，表明CD64指數可用于指導AECOPD患者抗生素的使用。杜方兵等[21]將 60例AECOPD 患者進行研究發現，CD64指導治療組的抗生素使用多在7到10d，而常規治療組大部分需要2w或者更長時間，差異有統計學意義。在評估慢阻肺急性加重期患者預后方面，Xu等[22]發現CD64指數的升高是預測AECOPD患者短期和長期死亡率的可靠生物標志物，入院時CD64指數為3.3時，是預測患者出院后死亡率的最佳臨界值，其敏感度和特異度分別為83%和75%。

B型腦鈉肽(BNP)

BNP是由心肌細胞合成的具有生物學活性的天然激素，主要在心室表達，當心室壓力負荷及容量負荷增加時，由于心肌擴張而快速合成釋放入血[23]。Bozkanat等[24]首先提出，血漿BNP濃度在慢阻肺患者要高于健康對照者(48.2±37.5pg/mL：9.3±3.0pg/mL)，而且其濃度在合并有肺源性心臟病的慢阻肺患者更高(73.9±35.8pg/mL)。越來越多的研究[25]表明，慢阻肺急性加重期患者血漿BNP濃度要高于穩定期患者。Koichi等[25]通過比較慢阻肺急性加重期及穩定期患者發現，血漿BNP濃度在慢阻肺急性加重期及穩定期的中位數分別為55.4(26.9-129.3)pg/mL和21.5(10.3-47.5)pg/mL，而且其水平與患者肺功能分級及缺氧狀態無關。在評估預后方面，有學者[26]對600例C級和D級慢阻肺患者進行隨訪一年發現,有心血管合并癥患者一年內BNP濃度較無心血管合并癥患者明顯升高；而且有心血管合并癥患者一年內急性加重次數及死亡率均增高。Medina等[27]提出AECOPD患者NT-proBNP<587.9pg/mL，提示一年內預后良好；NT-proBNP>587.9pg/mL，患者一年內的死亡率將明顯上升。一項回顧性分析[28]發現，NT-proBNP可以預測慢阻肺急性加重期患者30d內的死亡率，但不能預測隨后30d至一年的死亡率。到目前為止，血漿BNP濃度對指導慢阻肺急性加重的治療以及是否受干擾因素的影響仍不明確，有待進一步研究證實。

呼出氣一氧化氮(FeNO)

FeNO檢測作為一項非侵入性檢查方法，在慢阻肺患者中的應用尚存在爭議。在穩定期慢阻肺患者，FeNO主要由肺周圍小氣道產生，而在急性加重期，FeNO可同時產生于中央以及周圍氣道[29-31]。Shorter等[29]對呼出氣中產生的4種生物標志物(NO，CO2，CO和N2O)進行了比較，發現FeNO是唯一可應用于慢阻肺急性加重期的生物標志物。一項前瞻性隊列研究表明，FeNO水平在慢阻肺急性加重期患者(7.4ppb)顯著高于穩定期患者(5.4ppb)，而且其水平與臨床癥狀相關[30]。Antus等[31]比較了58例慢阻肺患者發現，入院時AECOPD患者FeNO水平與患者住院時間呈較弱的負相關，與治療后增加的第一秒用力呼氣容積(FEV1)呈正相關；進一步提出入院時FeNO水平是治療后FEV1增加的預測因子，最優臨界值為26.8ppb，其敏感性和特異性分別為74%和75%。越來越多證據表明[32-34]，嗜酸性粒細胞數高的AECOPD患者FeNO水平也較高，恢復期FeNO水平則明顯下降。因此，監測FeNO水平能夠指導AECOPD患者糖皮質激素的使用以及評估療效。

白介素-6/白介素-8(IL-6/IL-8)

IL-6與IL-8是由多種炎性細胞釋放的細胞因子，在多種炎癥疾病的發病機制中具有重要作用，可促進炎性細胞的活化、聚集及炎癥遞質的釋放[35，37，41]。Attamn等[37]發現慢阻肺患者的血清IL-6水平與肺功能氣流受限指標FEV1%呈負相關，而Kersul等[35]則提出IL-8水平與慢阻肺的嚴重程度呈正相關，提示IL-6與IL-8不僅參與慢阻肺的急性炎癥過程，而且可以反映患者氣流受限及病情的嚴重程度。研究表明，IL-6與IL-8在AECOPD患者痰中及血漿中均明顯升高，且在痰液中更為明顯[35-36]。Brusse-Keizer等[40]發現IL-8不僅與AECOPD患者痰的顏色和膿性相關[39],并且與痰中的細菌數量和巨噬細胞計數有關。Ferrari等[38]的一項前瞻性研究表明，血漿IL-6水平能夠預測慢阻肺 患者病程及轉歸，而且與病死率相關，但與患者急性加重次數無關。IL-8是第一個被發現的有化學趨向作用的細胞因子。Sethi等[41]研究表明，在AECOPD患者，痰細菌培養陽性患者的痰中IL-8水平明顯高于痰細菌培養陰性患者，經過有效治療痰細菌培養轉陰后，IL-8水平也隨之下降，提示監測痰中IL-8水平可用于作為判斷慢阻肺患者的炎癥程度和病情變化。

慢阻肺急性加重是慢阻肺病程中一個重要特征，嚴重影響患者的生活質量，是導致慢阻肺患者死亡的主要原因。早期診斷和早期治療對延緩慢阻肺患者病情進展、減少社會和經濟負擔至關重要。各種生物標志物在AECOPD患者的診治過程中具有重要參考價值，而實際應用于臨床實踐中卻寥寥無幾。以上探討的一些生物標志物，不同程度的參與了機體的炎癥反應，對AECOPD患者的診斷、指導治療及判斷預后具有潛在的指導價值。然而，它們都難以準確反映疾病發生、發展的病理生理過程，缺乏一定的特異性和敏感性，不能夠為選擇個體化治療方案提供充分的依據，而聯合應用生物標志物將可能為AECOPD的診治帶來新的突破。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.044

1. 210000 江蘇 南京，南京醫科大學第二臨床醫學院 2. 210000 江蘇 南京，南京醫科大學第二附屬醫院呼吸科

馮旰珠 ，E-mail：zhu1635253@163.com

2016-08-18]