經皮左心耳封堵術的應用現狀

陳莎莎+潘文志+周達新

摘 要 非瓣膜性心房顫動相關的血栓栓塞發生率、致殘率和致死率高，會極大影響患者的生活質量，而口服抗凝藥物又存在出血風險高、治療依從性差等局限性，故如何安全、有效地預防心房顫動相關的血栓栓塞一直是臨床難題之一。經皮左心耳封堵術基于90%的非瓣膜性心房顫動相關血栓來源于左心耳的事實，對左心耳進行經導管的介入封堵，以替代抗凝藥物預防血栓栓塞，避免抗凝藥物治療所帶來的出血風險。近20年來，該技術的安全性和有效性已得到眾多臨床研究的證實，為需進行抗凝治療、但合并存在抗凝藥物治療禁忌或出血風險高的非瓣膜性心房顫動患者提供了一種重要的血栓栓塞預防方法。

關鍵詞 經皮左心耳封堵術 非瓣膜性心房顫動 腦卒中 動脈系統栓塞

中圖分類號：R541.75 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）03-0003-08

Present situation of percutaneous left atrial appendage occlusion

CHEN Shasha*， PAN Wenzhi， ZHOU Daxin**

（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT The stroke and trans-arterial embolization related to non-valvular atrial fibrillation （NVAF） have high morbidity and mortality and can seriously impact the quality of life. Oral anticoagulants （OACs）， although as the first-line therapy， are always accompanied by bleeding risk and poor compliance. So how to safely and effectively prevent atrial fibrillation-related thromboembolism has been one of the clinical challenges. Closing the left atrial appendage instead of taking OACs for the prevention of thromboembolism can efficiently reduce the bleeding risk induced by OACs because 90% thrombus come from the left atrial appendage. Many clinical studies have preliminarily proved the safety and efficiency of percutaneous left atrial appendage occlusion in recent two decades， which can provide an important therapy for the patients with NVAF to whom the OACS therapy is necessary but having anticoagulant therapy contraindications or high risks of both embolization and bleeding.

KEy WORDS percutaneous left atrial appendage occlusion； non-valvular atrial fibrillation； stroke； trans-arterial embolization

非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation， NVAF）相關的腦卒中和動脈血栓栓塞的發病率高、致殘率和致死率高、治療難度大，因此預防腦卒中成為心房顫動患者管理中最為重要的治療目標。在NVAF相關的血栓栓塞性腦卒中中，約90%的血栓栓子來源于左心耳[1]，進行左心耳封堵可有效預防NVAF相關的腦卒中。近20年來，微創介入手術經皮左心耳封堵術（percutaneous left atrial appendage occlusion， PLAAO）發展迅速，多種 PLAAO所用封堵器先后面世并在歐盟和美國獲批用于臨床。對PLAAO及其所用封堵器的眾多臨床研究證實，PLAAO用于NVAF患者安全、有效。本文就PLAAO的適用人群、手術過程及其相關臨床研究結果作一概要介紹。

1 心房顫動相關的流行病學及PLAAO的適用人群

1.1 心房顫動的發病率

心房顫動是最常見的心律失常類型，總人群發病率為1% ～ 2%，并有隨年齡增長、發病率逐漸升高的特點。歐洲目前有心房顫動患者約600萬例，預計50年后患者數將至少增加1倍[2]。我國的心房顫動患病率在30 ～ 80歲人群中為0.77%，在>80歲人群中達30%以上[3]。

1.2 心房顫動與腦卒中

心房顫動患者的腦卒中風險較普通人群高5倍，約20%的腦卒中發生于心房顫動患者。腦卒中是心房顫動患者的第一大致殘因素和第三大致死因素，約70%的心房顫動合并腦卒中患者的結局為死亡或永久性病殘[4-5]。

1.3 心房顫動相關的血栓預防策略及PLAAO的適用人群

2016年歐洲心臟病學學會（European Society of Cardiology， ESC）發表的心房顫動患者管理指南[6]推薦，所有具有1種腦卒中風險因素的NVAF患者（CHA2DS2-VASc評分≥1，表1）均需接受抗凝治療（除“女性”為唯一風險因素的患者外），且所有患者事先均需接受出血風險評估（HAS-BLED評分≥3為出血風險高，表2）。可選用的抗凝藥物主要包括傳統口服抗凝藥物即維生素K抑制劑華法林和新型口服抗凝藥物，如直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑。

華法林價廉，但存在治療窗窄、療效易受食物及其他藥物的影響且個體差異大、需頻繁檢測患者的國際標準化比值（international normalized ratio， INR）、出血風險高并嚴重等局限性。實際上，華法林治療在臨床上的指南實踐率頗差。在歐美國家有抗凝治療指征的心房顫動患者中，有33% ～ 45%的患者未接受華法林治療[7-8]。即使在接受華法林治療的患者中，仍有36%患者的INR未能得到有效控制，華法林治療相關的主要出血事件發生率為16%，出血相關的再住院率、致死和致殘率或需再次介入手術率高達90%[9]。此外，華法林治療的依從性差，任何年齡段患者4年內的治療中斷率均達50%左右，中斷治療的原因包括療效不佳、出血并發癥和患者意愿等[10]。

新型口服抗凝藥物具有無需頻繁檢測患者的INR、療效不易受食物和其他藥物的影響等優點，與華法林治療相比，可在有效抗凝的基礎上一定程度地降低患者的出血性腦卒中風險（表3），但仍存在出血風險、治療依從性差等局限性，且價格昂貴。

NVAF相關的血栓栓塞預防除使用藥物抗凝治療外，手術治療也是選擇之一。左心耳是左心房上的一盲端結構。心耳內存在較多的梳狀肌，血流容易瘀滯于此而形成血栓。約90%的NVAF相關腦卒中的血栓栓子來源于左心耳[1]。因此，封堵左心耳可有效預防NVAF相關的血栓栓塞，具體手術方式包括外科左心耳縫扎術和PLAAO，其中外科左心耳縫扎術治療的創傷大，即使對有此手術治療指征的患者，也很少單獨施行左心耳縫扎術，通常都與其他心臟手術一同進行。相比之下，PLAAO治療的創傷小。隨著PLAAO技術的逐漸成熟及相關研究結果的發表，2012年ESC發表的心房顫動患者管理指南[14]首次正式對PLAAO的適用人群進行了界定，推薦對血栓栓塞風險高并對長期使用口服抗凝藥物治療有禁忌的心房顫動患者施行PLAAO（表4），推薦級別為Ⅱb。該推薦在2016年ESC發表的心房顫動患者管理指南[6]中得到了維持。

2 PLAAO所用封堵器的種類及手術過程

2.1 左心耳的解剖特征

左心耳在孕3周時開始發育成熟，并在整個胎兒期發揮著左心房功能。成人左心耳的大小與自己的大拇指相當，但形態各異，開口直徑范圍為10 ～ 40 mm。對932例心房顫動患者CT檢查圖像的分析發現，左心耳的形態主要有4型，即仙人掌型（占30%）、雞翼型（占30%）、風向袋型（占19%）和菜花型（占3%）[15]。左心耳的解剖結構對施行PLAAO的成功率和左心耳封堵效果有決定性的影響。

2.2 PLAAO所用封堵器的種類

目前，PLAAO所用的封堵器有近10種（表5），其中上市最早、已植入數量最多的是ACP封堵器。不過，臨床研究最多的是Watchman封堵器，其也是現唯一一種同時獲得了歐盟和美國批準的PLAAO所用封堵器。LAmbre封堵器由我國公司自主研發，與其他PLAAO所用封堵器相比，具有輸送鞘直徑更小、能適應不同的左心耳解剖結構且不需輸送鞘深插、植入難度較小等優點。后文將著重介紹使用這3種PLAAO所用封堵器的手術過程及臨床研究結果。

2.3 PLAAO所用封堵器尺寸的選擇

施行PLAAO前須常規進行經食道的超聲心動圖和肺靜脈CT檢查，一為排除左心房和左心耳的血栓形成，二為探查左心耳的形態，三為測量左心耳的開口直徑、封堵器著陸區域直徑和左心耳深度（即長軸長度）。根據測得的數據，結合術中進行的經導管左心耳造影檢查結果，綜合考慮、選擇封堵器的尺寸。

2.3.1 Watchman封堵器

Watchman封堵器是現唯一一種同時獲得了歐盟和美國批準的PLAAO所用封堵器，自2009年起全球已共有超過10 000例心房顫動患者接受了植入該封堵器的PLAAO。Watchman封堵器是由鎳鈦合金骨架構成的類半球形裝置，其外形適合于大多數左心耳結構，并有160 μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜覆蓋于封堵器的頭1/3部分，以在植入封堵器后促進內皮增生、覆蓋，達到完全封堵左心耳的目的。此外，在該封堵器中部的骨架上環繞有10個固定錨鉤，它們將插入左心耳組織，以保證封堵器穩固。

一般情況下，根據測得的左心耳開口直徑和封堵器著陸區域直徑，選用的封堵器的尺寸應大于封堵器著陸區域直徑4 ～ 6 mm，但Watchman封堵器因自身結構特點及植入時需深插輸送鞘，并不適用于深度大于開口直徑的左心耳，這也是其相較于其他封堵器的最大局限性。隨著術者對左心耳和封堵器結構認識的深入、手術經驗的積累，在對一些略超解剖結構要求的左心耳施行PLAAO時，術者也常選用尺寸較封堵器著陸區域或左心耳開口直徑大7 ～ 9 mm的封堵器，并通過“借器械深度”、“漏肩覆蓋”等技術來較好地完成左心耳封堵，以彌補封堵器尺寸適用性上的不足。

2.3.2 ACP封堵器

ACP封堵器是最早用于臨床且迄今應用最廣的一種PLAAO所用封堵器，自2002年起全球已共有11 000多例心房顫動患者接受了植入該封堵器的PLAAO。ACP封堵器的結構不同于Watchman封堵器，其由近端的圓形傘蓋和遠端的圓柱形傘體構成，在傘體末端還有用于保證封堵器穩固的固定錨鉤。

植入ACP封堵器時受左心耳深度的限制較少，更重要的是測量左心耳的開口直徑和垂直于左心耳長軸的靠近其開口處的封堵器著陸區域的直徑。ACP封堵器的標識尺寸為其圓柱形傘體的底部圓形直徑，選用的尺寸通常應較封堵器著陸區域直徑大2 ～ 4 mm（表6）。相較于Watchman封堵器，ACP封堵器的植入不過分追求左心耳深度，可能更適合不同解剖結構的左心耳封堵，且因不需深插輸送鞘，減少了手術相關心包填塞的風險。

2.3.3 LAmbre封堵器

LAmbre封堵器由我國先健科技（深圳）有限公司自主研發，現雖還處于臨床研究階段，但獨特的設計似使其在同類產品中具有一定的優勢（表7）。LAmbre封堵器由近端的傘蓋和遠端的半球形傘體組成，傘體中部也有固定錨鉤。LAmbre封堵器分為標準型號和特殊型號，其中標準型號的傘體直徑為16 ～ 36 mm，傘蓋直徑較傘體大2 ～ 4 mm，同其他PLAAO所用封堵器一樣，適用于大多數形態的左心耳封堵。但對分葉均大、開口呈喇叭形的左心耳，植入標準型號的LAmbre封堵器不能成功封堵或封堵后會遺留較大殘余的旁分流，此時宜植入LAmbre封堵器的特殊型號。后者的傘體直徑為16 ～ 26 mm，傘蓋直徑較傘體大12 mm，當將其傘體錨定于左心耳的一個分葉后，即可以大傘蓋封堵整個左心耳。

與ACP封堵器一樣，植入LAmbre封堵器前也需測量左心耳的開口直徑和封堵器著陸區域直徑，且選用的封堵器的尺寸（傘體直徑）通常應大于封堵器著陸區域直徑4 ～ 6 mm。不過，LAmbre封堵器遠端半球形傘體的展開方式較特殊，是從輸送鞘內向前推出的，推進過程中傘體骨架類似“章魚觸腳”般地由內向外抵達并錨定于左心耳壁，以傘部骨架最低點與傘蓋連接處的不透標記點平行為達完全釋放。LAmbre封堵器的這種獨特設計及傘體釋放方式使得輸送鞘不需深插，并在傘體釋放和錨定過程中不需回撤，可避免封堵器回彈，且對同軸性要求降低，一定程度上易化了植入操作，安全性也提高。

2.4 PLAAO的手術過程

雖然PLAAO所用封堵器的種類多樣，但植入過程大同小異（圖1）。需指出的是，Watchman封堵器為單體式封堵器，一般需輸送鞘深插至左心耳底部，因此對左心耳深度的要求較高，對左心耳形態的適應性稍遜于ACP封堵器（由傘蓋和傘體兩部分構成）。在手術器械方面，除不同封堵器所用的輸送鞘不同外，其他均一致，具體包括6 F血管鞘（可選用不同公司的產品）、房間隔穿刺系統（如SL1房間隔穿刺鞘及其針）、0.035〃可交換超硬導絲（如波科Amplatz Super Stiff導絲）、5或6 F豬尾巴導管、造影系統（如三連三通閥、環柄注射器和造影劑）、壓力檢測系統（如壓力換能器）、60 ml螺紋注射器和并發癥處理器材（如心包穿刺針）等。

給犬類動物植入PLAAO所用封堵器后進行的尸體解剖結果證實，內皮完全覆蓋封堵器至少需待45 d[16]。因此，對心房顫動患者施行PLAAO后應常規給予口服抗凝藥物抗凝治療45 d，然后使用阿司匹林100 mg/d聯合氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療至滿6個月，之后還需終生單用阿司匹林100 mg/d抗血小板治療。

3 PLAAO相關的重要臨床研究及其結果

在各種PLAAO所用封堵器中，Watchman封堵器的臨床數據最多，自2002年起開始研發至2015年獲得美國批準，其先后經歷了安全性研究[17]、與華法林比較的“PROTECT AF”試驗[18-19]和“CAP”研究[20]、針對對華法林治療有禁忌人群的“ASAP”研究[21]、針對高血栓栓塞風險人群且與華法林比較的“PREVAIL”試驗[22]和對真實世界的“ALL COMER”EMEA研究，結果（表8）均證實施行植入Watchman封堵器的PLAAO預防NVAF患者血栓栓塞安全，且療效不劣于長期口服華法林抗凝治療的療效。2012年ESC推薦對NVAF患者施行PLAAO（推薦級別為Ⅱb）的主要依據就是“PROTECT AF”和“PREVAIL”試驗的研究結果。其中，“PROTECT AF”試驗顯示，與長期口服華法林治療組相比，Watchman封堵器植入組在所有安全性、有效性終點上均達到了非劣性標準。“PREVAIL”試驗的入選患者具有更高的血栓栓塞風險，他們在被植入Watchman封堵器后需先使用45 d的華法林抗凝、而后使用阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療至滿6個月（已排除本就需要使用氯吡格雷治療的人群），在患者入選和排除標準方面與“PROTECT AF”試驗不同（表9）。在“PREVAIL”試驗中，Watchman封堵器植入組的總有效性終點并未達到預期的非劣性標準，但因不良事件發生率低，總體上仍可比于長期口服華法林治療組。但從該試驗結果亦可看出，PLAAO的有效性、尤其是對高血栓栓塞風險患者的有效性還需得到更多研究的支持，這也許是ESC只給了其Ⅱb類推薦的原因之一。

作為上市最早的一種PLAAO所用封堵器，ACP封堵器的有效性和安全性也已得到了不少臨床研究的支持（表10），但缺乏更具說服力的隨機、對照試驗數據。ACP封堵器的設計與Watchman封堵器有很大差別，其不需輸送鞘深插，對左心耳深度的要求不高，對左心耳形態的適應性更好，有助于提高PLAAO的成功率。此外，ACP封堵器的傘蓋設計也可保證在一定程度上減少封堵器周圍殘余分流的發生率。Huibregtse等[29]進行的一項研究對80例有PLAAO指征的患者分別植入Watchman和ACP封堵器，結果顯示兩組的植入成功率（分別為95%和100%）和主要并發癥發生率（分別為5%和5%）均無顯著差異，但植入Watchman封堵器組的封堵器周圍殘余分流（直徑<5 mm）發生率較植入ACP封堵器組顯著更高（分別為13%和0， P=0.02）。不過，ACP封堵器的傘蓋也可能會影響左心耳旁周圍結構，從而延遲內皮完全覆蓋封堵器的時間，這已為Kar等[30]在犬科動物中的研究所證實。

LAmbre封堵器是我國自主研發的一種PLAAO所用封堵器，其設計如前所述有獨到之處。由我國武漢大學人民醫院牽頭并聯合國內12家大型醫院心血管介入中心以及越南、香港、印度尼西亞等地數家醫院進行的一項多中心注冊研究（“First-in-Human”亞洲注冊研究）[31]共入組了157例NVAF患者，入選標準為NVAF且CHA2DS2-VASc評分≥2，排除標準為左心耳內血栓，沒有對左心耳的形態予以限制。研究的有效性終點為封堵器安全植入并有效封堵左心耳（封堵器周圍殘余分流直徑≤3 mm），安全性終點為術后7 d內的復合事件，包括心血管性死亡、封堵器相關的血栓栓塞、腦卒中、系統血栓栓塞、心肌梗死、心包積液/心包填塞、需要干預或輸血的主要出血事件、需要心臟外科手術干預的并發癥。結果顯示，手術成功率為100%，且所有患者均達到了有效性終點；術后7 d內出現2例氣體栓塞、1例輕微心包積液，未發生腦卒中和封堵器相關的血栓栓塞，未發生主要出血事件。LAmbre封堵器也在進行一項前瞻性的多中心歐盟注冊研究，后者自2013年開始，目前已入組61例NVAF患者，并完成了6個月的隨訪，但結果尚未公布。

4 總結

NVAF是發病率最高的心律失常類型，心房顫動患者的腦卒中風險較普通人群高5倍，因此ESC發表的心房顫動患者管理指南推薦，對CHA2DS2-VASc評分≥1的患者應進行抗凝治療，但口服華法林治療的出血風險高，且指南實踐率低、INR控制率低、患者依從性差，而PLAAO可用作具有抗凝指征但出血風險高、對口服抗凝藥物治療有禁忌或不能耐受/不愿接受患者的血栓栓塞預防的有效措施。

2012年ESC發表的心房顫動患者管理指南首次明確推薦了PLAAO，主要依據是“PROTECT AF”和“PREVAIL”試驗的研究數據，但推薦級別較低，主要原因是臨床上還不能完全證實PLAAO較之于口服華法林抗凝治療的非劣性，尤其是在對血栓栓塞風險較高的患者中。

不同種類的PLAAO所用封堵器各有利弊，最理想者應具備植入的高安全性和簡便性、對各種形態左心耳的適應性、釋放后在左心耳內的穩固性、植入后封堵器周圍殘余分流的發生率低、可完全回收和輸送鞘直徑小等特點。我國自主研發的LAmbre封堵器設計獨特，似是目前較為理想的PLAAO所用封堵器，Ⅰ期臨床試驗結果也令人滿意，但其安全性和有效性還待后續研究的確認。

總之，PLAAO是一項非常有前景的技術，但要替代口服抗凝藥物在NVAF患者血栓栓塞預防上的地位，仍待更多、更有力的臨床數據的支持。

參考文獻

[1] Blackshear JL， Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation [J]. Ann Thorac Surg， 1996， 61（2）： 755-759.

[2] European Heart Rhythm Association， European Association for Cardio-Thoracic Surgery， Camm AJ， et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation： the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology （ESC） [J]. Eur Heart J， 2010， 31（19）： 2369-2429.

[3] 胡大一， 郭藝芳. 心房顫動抗凝治療中國專家共識[J]. 心腦血管病防治， 2012， 12（3）： 173-177.

[4] Holmes DR. Atrial fibrillation and stroke management： present and future [J]. Semin Neurol， 2010， 30（5）： 528-536.

[5] Hart RG， Halperin JL. Atrial fibrillation and thromboembolism： a decade of progress in stroke prevention [J]. Ann Intern Med， 1999， 131（9）： 688-695.

[6] Kirchhof P， Benussi S， Kotecha D， et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS [J]. Europace， 2016， 18（11）： 1609-1678.

[7] Nieuwlaat R， Capucci A， Camm AJ， et al. Atrial fibrillation management： a prospective survey in ESC member countries： the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation [J]. Eur Heart J， 2005， 26（22）： 2422-2434.

[8] Go AS， Hylek EM， Borowsky LH， et al. Warfarin use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation： the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation（ATRIA） Study [J]. Ann Intern Med， 1999， 131（12）： 927-934.

[9] Wysowski DK， Nourjah P， Swartz L. Bleeding complications with warfarin use — a prevalent adverse effect resulting in regulatory action [J]. Arch Intern Med， 2007， 167（13）： 1414-1419.

[10] Gallagher AM， Rietbrock S， Plumb J， et al. Initiation and persistence of warfarin or aspirin in patients with chronic atrial fibrillation in general practice： do the appropriate patients receive stroke prophylaxis？ [J]. J Thromb Haemost， 2008， 6（9）： 1500-1506.

[11] Connolly SJ， Ezekowitz MD， Yusuf S， et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. N Engl J Med， 2009， 361（12）： 1139-1151.

[12] Patel MR， Mahaffey KW， Garg J， et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation [J]. N Engl J Med， 2011， 365（10）： 883-891.

[13] Granger CB， Alexander JH， McMurray JJ， et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation [J]. N Engl J Med， 2011， 365（11）： 981-992.

[14] Camm AJ， Lip GY， De Caterina R， et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation： an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association [J]. Eur Heart J， 2012， 33（21）： 2719-2747.

[15] Di Biase L， Santangeli P， Anselmino M， et al. Does the left atrial appendage morphology correlate with the risk of stroke in patients with atrial fibrillation？ Results from a multicenter study [J]. J Am Coll Cardiol， 2012， 60（6）： 531-538.

[16] Schwartz RS， Holmes DR， Van Tassel RA， et al. Left atrial appendage obliteration： mechanisms of healing and intracardiac integration [J]. JACC Cardiovasc Interv， 2010， 3（8）： 870-877.

[17] Sick PB， Turi ZG， Grube E， et al. Stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation： long-term results after 6 years of the Watchman left atrial appendage occlusion pilot study [J]. J Am Coll Cardiol， 2011， 57（14）： E1999.

[18] Holmes DR， Reddy VY， Turi ZG， et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation： a randomised non-inferiority trial [J]. Lancet， 2009， 374（9689）： 534-542.

[19] Reddy VY， Doshi SK， Sievert H， et al. Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation： 2.3-year follow-up of the PROTECT AF （Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation） trial [J]. Circulation， 2013， 127（6）： 720-729.

[20] Reddy VY， Holmes D， Doshi SK， et al. Safety of percutaneous left atrial appendage closure： results from the Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with AF （PROTECT AF） clinical trial and the Continued Access Registry [J]. Circulation， 2011， 123（4）： 417-424.

[21] Reddy VY， M？bius-Winkler S， Miller MA， et al. Left atrial appendage closure with the Watchman device in patients with a contraindication for oral anticoagulation： the ASAP study（ASA Plavix Feasibility Study with Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology） [J]. J Am Coll Cardiol， 2013， 61（25）： 2551-2556.

[22] Holmes DR Jr， Kar S， Price MJ， et al. Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy： the PREVAIL trial [J]. J Am Coll Cardiol， 2014， 64（1）： 1-12.

[23] Lam YY， Yip GW， Yu CM， et al. Left atrial appendage closure with AMPLATZER cardiac plug for stroke prevention in atrial fibrillation： initial Asia-Pacific experience [J]. Catheter Cardiovasc Interv， 2012， 79（5）： 794-800.

[24] Danna P， Proietti R， Sagone A， et al. Does left atrial appendage closure with a cardiac plug system reduce the stroke risk in nonvalvular atrial fibrillation patients？ A singlecenter case series [J]. Pacing Clin Electrophysiol， 2013， 36（3）： 347-353.

[25] Chun KR， Bordignon S， Urban V， et al. Left atrial appendage closure followed by 6 weeks of antithrombotic therapy： a prospective single-center experience [J]. Heart Rhythm， 2013， 10（12）： 1792-1799.

[26] Wiebe J， Bertog S， Franke J， et al. Safety of percutaneous left atrial appendage closure with the Amplatzer cardiac plug in patients with atrial fibrillation and contraindications to anticoagulation [J]. Catheter Cardiovasc Interv， 2014， 83（5）： 796-802.

[27] Kefer J， Vermeersch P， Budts W， et al. Transcatheter left atrial appendage closure for stroke prevention in atrial fibrillation with Amplatzer cardiac plug： the Belgian Registry [J]. Acta Cardiol， 2013， 68（6）： 551-558.

[28] Urena M， Rodés-Cabau J， Freixa X， et al. Percutaneous left atrial appendage closure with the AMPLATZER cardiac plug device in patients with nonvalvular atrial fibrillation and contraindications to anticoagulation therapy [J]. J Am Coll Cardiol， 2013， 62（2）： 96-102.

[29] Huibregtse B， Tischler B， Hou DM， et al. CRT-141. Comparison of Watchman and ACP devices in the left atrial appendage [J]. JACC Cardiovasc Interv， 2013， 6（2 Suppl）： S47.

[30] Kar S， Hou D， Jones R， et al. Impact of Watchman and Amplatzer devices on left atrial appendage adjacent structures and healing response in a canine model [J]. JACC Cardiovasc Interv， 2014， 7（7）： 801-809.

[31] Kong B， Liu Y， Lam YY， et al. GW26-e2367. Implantation of LAmbre （TM） left atrial appendage closure device to prevent thrombosis embolism in patients with atrial fibrillation [J]. J Am Coll Cardiol， 2015， 66（16 Suppl）： C186-C187.