哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征最新研究進展

李亞萍 綜述 柴燕玲 審校

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征最新研究進展

李亞萍 綜述 柴燕玲 審校

ACOS(哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征)是2014年由GOLD和GINA兩大科學委員會首次提出，ACOS是目前供臨床應用的一種描述，基于專家共識提出，不僅表現為持續性氣流受限，并且同時具有哮喘和慢阻肺的特征[1-2]。相對于哮喘和慢阻肺患者，ACOS患者住院更加頻繁，對醫療資源的消耗更大[3]。chung的研究顯示，ACOS患者相較于單純慢阻肺和哮喘患者，前者肺功能下降更快，死亡率更高，吸煙人數占比重更多，社會地位和受教育程度更低，健康自評(SRH)分數更低[4]。同時，ACOS患者的經濟負擔相對于哮喘和慢阻肺患者更大[5]。 ACOS患者呼吸困難，喘息的癥狀更重，發作更頻繁，生活質量等更差[4，6-7]。由此可以看出，ACOS患者臨床癥狀重，經濟負擔重，應該引起更多關注，值得我們進一步研究。

一、ACOS的流行病學

目前，多個不同國家地區的研究者都做過不同形式的關于AOCS的調查和研究，美國的Pleasants等通過使用橫斷面人口調查的數據進行回顧性分析，調查人群總共24073人(年齡為18-74歲之間)，通過電話隨機抽樣問卷調查，發現有807人(3.3%)的被調查者患有ACOS[8]。意大利的de Marco等通過多中心的橫斷面人口數據研究，在8360位調查者中(年齡為20-84歲之間)，不同年齡的患者中有ACOS的人數所占百分比隨年齡增長而增多，20-44歲ACOS患者占1.6%，45-64歲占2.1%，65-84歲占4.5%[9]，Hardin的研究表明，在45-80歲年齡之間的既往診斷為慢阻肺的3570例吸煙患者中有450人(占總人數的12.6%)患有ACOS[6]。Lee 的研究表明在256例既往診斷為哮喘的病人中，有97人(37.9%)患有ACOS[10]。上述研究表明這部分既有哮喘特征、又有慢阻肺特征的患者在臨床上不少見，過去單純的慢阻肺和哮喘的診斷不能完全準確描述哮喘-慢阻肺重疊綜合征這一類疾病，ACOS這一類患者更應該引起極大的重視。

二、ACOS的診斷與表型分類

目前關于ACOS的診斷沒有形成一個統一的標準。西班牙專家在2012年認為ACOS是慢阻肺的一個表型，并針對哮喘-慢阻肺重疊綜合征這一表型提出診斷標準, 符合以下2條主要標準或1條主要標準加2條次要標準即可診斷： (1)3條主要標準:① 支氣管舒張試驗:使用支氣管舒張劑后FEV1的變異率變化在15%或以上,同時藥前和藥后的FEV1絕對值增加400 mL或以上;② 痰細胞學分析可見較多嗜酸粒細胞;③既往哮喘病史;(2) 3條次要標準:① 特異性IgE明顯增高;② 既往特異性反應史;③ 使用支氣管舒張劑后FEV1的變異率變化在12%或以上，同時藥前和藥后的FEV1絕對值增加200 mL或者以上[11]。2014年的GOLD指南提出臨床醫生依據哮喘和慢阻肺的臨床特征對患者的癥狀進行描述，并統計符合兩個診斷的臨床表現數目。如果有三個以上的哮喘或者慢阻肺的臨床表現，那么可以考慮相應診斷；如果哮喘和慢阻肺的臨床表現數目相似，應該考慮診斷ACOS[1]。韓國的研究表明ACOS可分為四個表型：A型：以過敏性哮喘為主，通常伴有幼年哮喘病史或過敏性疾病史，主要以嗜酸性粒細胞為主的肺部炎癥反應，無吸煙史，B型：嚴重的以非嗜酸性哮喘為主，無吸煙史，C型：既往哮喘又有慢阻肺的特征共存的表型，既往哮喘病史，過敏性肺部炎癥或其他過敏性疾病 ，吸煙病史，D型：以慢阻肺為主，無哮喘病史或過敏性疾病病史，伴有氣道高反應性[12]。有荷蘭專家提出ACOS可分為兩個表型，一種為既往有哮喘病史伴有不完全可逆的氣流阻塞，稱asthma-ACOS，另外一種表型為既往慢阻肺病史伴有氣道高反應性，稱COPD-ACOS[13]。上述診斷各有優劣，目前為止國內外沒有形成一個統一的標準，需要更多的基礎和臨床研究完善其診斷標準。

三、ACOS的病因

導致肺功能加速受損的因素都有可能導致ACOS的形成。包括年齡、接觸煙草煙霧，氣道高反應、哮喘和慢阻肺發作、下呼吸道感染等危險因素。反過來這些風險因素可能相互影響、相互疊加[14]。Masanari Watanabe的研究表明在日本地區粉塵暴露對哮喘患者的肺功能的影響較ACOS患者更大，提示可能兩者之間不同的病理生理機制導致了實驗結果的差異[15]。基因學顯示,哮喘和慢阻肺均受基因因素的調控，Christenson等人,利用哮喘和慢阻肺數據，顯示哮喘相關的標記基因在沒有哮喘病史的慢阻肺患者中增加,且與慢阻肺患者中的哮喘相關特征相關聯[16]。同時，Megan Hardin等學者在非西班牙裔美國白人和非裔美國人人群中研究發現，相比于慢阻肺患者，ACOS患者的單核苷酸多態性(SNPs)對ACOS的發生產生了不可忽視的作用，其中以下三個基因:8號染色體上的CSMD1基因、12號染色體上的SOX5基因、位于或接近14號染色體上的GPR65基因,與ACOS關系最為密切[17]。

四、 ACOSD的病理生理學機制

1 氣道炎性反應/免疫機制：哮喘和慢阻肺都是累及中央和外周氣道以及肺組織的炎癥性疾病,傳統的觀點認為：哮喘是以嗜酸性粒細胞,CD4細胞為主介導的炎癥反應，而慢阻肺是以嗜中性粒細胞，CD8細胞介導為主的炎癥反應[1-2],越來越多的研究證實慢阻肺和哮喘有極大的異質性，兩者之間具有一些相似的氣道炎癥反應，在慢阻肺急性加重期，除上述炎癥反應加重外，氣道黏膜下可見類似哮喘的嗜酸粒細胞浸潤。少數無哮喘史的非急性加重期慢阻肺患者，痰中嗜酸粒細胞增多，提示嗜酸粒細胞性支氣管炎有可能發展為持續氣流受限的慢阻肺[18]，而在重癥哮喘患者中可表現為中性粒細胞的升高[19]。Kitaguchi等研究也顯示，ACOS患者較單純慢阻肺患者血嗜酸性粒細胞數明顯增高[20]。痰細胞因子、促炎介質和氣道上皮基因組研究表明介導Th2細胞炎癥反應的三個炎癥標記物：Periostin(成骨細胞特異性因子2)，SerpinB2(纖溶酶原激活物抑制因子2/血漿酶原激活酶抑制因子-2)，CLCA1( 氯化物通道附件1)，這三個炎癥標記物在同時患有慢阻肺和哮喘患者的表型中有表達[16，21]。研究顯示在發現在老年ACOS患者中，血清CRP,IL-6水平升高,并且IL-6水平與FEV1%預計值呈負相關[22]。但Kitaguchi等發現ACOS組的IgE和α1-抗胰蛋白酶與和單純慢阻肺組的相比無明顯差異[20]。通過上面的研究顯示，哮喘與慢阻肺作為常見的氣道慢性炎癥性疾病，在氣道炎性反應/免疫機制中既有區別，又有共同之處,而ACOS患者兼具兩者的炎性機制，但相對與單純哮喘和慢阻肺又有不同，目前關于ACOS的炎癥反應/免疫機制研究仍不十分明確，需要更多的病理生理，臨床和循證醫學證據的支持進一步闡明其機制。

2 氣道高反應性：氣道高反應性(AHR)是指因氣道炎癥而引起支氣管平滑肌過度收縮，氣道狹窄和氣道阻力增加，從而引發咳嗽、胸悶、呼吸困難和喘息等癥狀的一種過度反應狀態。氣道高反應性在哮喘中很常見，在慢阻肺患者也有發現[23-24]。有研究發現，在哮喘和慢阻肺患者中，氣道高反性是呼吸道癥狀發生發展的危險因素，且與FEV1值的下降相關，特別是在慢阻肺患者，吸煙和氣道高反應性兩者對FEV1的下降有協同作用[25]。ACOS患者兼具哮喘和慢阻肺的病征，可同時伴有高AHR和不完全可逆性氣流阻塞。

3 氣道重塑：氣道重塑是慢阻肺和長期哮喘的重要病理特征，也是疾病進展后難愈的重要原因，氣道重塑包括基底膜的假性增厚、細胞外基質的改變、粘液腺肥厚、平滑肌增生肥大等。有研究顯示，在慢阻肺和哮喘兩種疾病中，都存在慢性炎癥和和結構的變化，稱為氣道的重塑和重建，這些結構的變化導致氣道壁增厚，這有利于氣道收縮，最終發展為氣流受限[26]，Sk?ld CM等學者系統闡述了哮喘和慢阻肺氣道重疊的異同點，哮喘和慢阻肺均有大氣道、小氣道的重塑，慢阻肺還有肺實質的重塑，哮喘卻沒有上述改變，但仍需要更多的研究進一步闡明，提示慢阻肺和哮喘是異質性的疾病，可能存在哮喘-慢阻肺重疊的表型[27]，Kitaguchi等研究發現，ACOS患者胸部HRCT顯示的支氣管壁增厚較單純慢阻肺患者更顯著[20]。Gelb AF等通過對10位無吸煙史患有哮喘伴有持續呼氣氣流受限的患者進行病理學研究，結果顯示10位患者都有肺泡彈性回縮力的明顯下降，其中3例患者通過尸檢發現有微小的輕度小葉中央型肺氣腫，但既往胸部CT并沒有發現此病變，導致肺組織破裂的炎癥和蛋白水解機制有待進一步的研究[28]。

五、生物標記物

FENO和IgE是由GINA推薦的診斷哮喘的生物學指標[2]，Tsutomu Tamada等檢測慢阻肺患者中的IgE和FENO水平，結果發現在現有慢阻肺患者中有16.3%患者為ACOS患者，該研究指出FENO濃度>35 ppb能夠提示ACOS,這為生物標記物診斷和鑒別ACOS提出了新的觀點[29]。Svetlana Soodaeva檢測發現，在ACOS和慢阻肺患者中的IL-17,IL-18,TNF-a的濃度都是升高的，在慢阻肺患者中IL-17, TNF-a與FEV1有密切關系，而在ACOS患者只有IL-17與FEV1的改變有關，提示IL-17可能與ACOS和慢阻肺的炎癥嚴重程度相關，提示IL-17可能為ACOS患者中評價肺功能的一個炎性標記物[30]。Iwamoto 等研究了四種潛在的生物標記物，表面蛋白 (SP-A)，晚期糖基化終末產物的可溶性受體(sRAGE)，髓過氧物酶(MPOs)，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)，ACOS患者較哮喘患者痰中MPOs和血漿中SP-A明顯升高，而與慢阻肺患者比較只有痰中NGAL明顯提高，提示痰中的NGAL可能作為鑒別慢阻肺與ACOS的一個生物標記物[31]。意大利學者的研究將實驗者分為五組，分別為① 哮喘組;② 慢阻肺組;③ 健康對照組;④ ACOS組(依據西班牙指南診斷);⑤ ACOS組(依據GINA指南診斷)，檢測血中線粒體DNA(mtDNA)/核DNA(nDNA)比值，該研究首次發現mtDNA/nDNA比值在ACOS患者中是升高的，表明ACOS患者存在著線粒體的功能障礙。該研究還發現， ACOS組的mtDNA/nDNA比值介于慢阻肺和哮喘之間的，并且更接近慢阻肺的比率，同時還發現在ACOS組(依據西班牙指南診斷)和ACOS組(依據GINA指南診斷)之間，依據西班牙指南的ACOS組的DNA比值與慢阻肺組的更接近，該結果卻與依據GINA指南的ACOS組的DNA比值更接近于哮喘組的結果是相悖的[32]，而日本學者通過對多種抗氧化營養素的檢測中發現，將實驗對象分為四組，分別為慢阻肺組，哮喘組，ACOS組，正常對照組，在慢阻肺的患者中氨基酸，類胡蘿卜素，谷胱甘肽的含量相對于ACOS組和哮喘患者是降低的，而ACOS患者和哮喘患者中氨基酸含量與健康對照組無明顯差異，同時慢阻肺患者中類胡蘿卜素，谷胱甘肽的含量低于健康對照組，而其他的檢測指標包括氧化谷胱甘肽(GSSG),8-羥基脫氧鳥苷等在四個分組無明顯差異，研究提示ACOS患者的抗氧化物質水平更接近于哮喘和健康對照組而有別于慢阻肺患者[33]。如今，越來愈多的不同機制的生物標記物的研究對我們診斷和鑒別ACOS提供者極大幫助。

六、影像學表現

日本的學者研究發現：在高分辨率CT(HRCT)上，更高的肺血管總橫斷面積百分比(%CSA<5%)提示可能是ACOS患者的一項影像學特征[34]，在朝陽醫院所做的一項研究中發現，ACOS患者在CT中測量相關指數時發現：ACOS患者較慢阻肺患者的肺氣腫指數(EI)更低，且多表現為肺上部區域為主的EI，而空氣滯留(AT)指數和分布區域兩者之間無明顯差別，而在使用支氣管舒張劑之后的CT各項指數檢測中發現，AT指數和呼氣相的平均肺密度(與使用支氣管舒張劑之前比較)的變化較慢阻肺組患者更大[35]，Sahoko Chiba等學者做的回顧性研究發現：他們將30名ACOS患者(26名男性，4名女性，平均年齡70.1歲)納入，收集臨床資料，HRCT檢查,測量支氣管壁厚度等數據，研究顯示：有7位受試者(23.3%)HRCT上表現為伴有肺間質改變，且伴有肺間質改變的ACOS患者相比較無肺間質改變的ACOS患者年齡更大，吸煙史更長，氣管壁厚度更厚。同時也指出這項研究樣本數較少，因此無法確定是否普遍適用所有ACOS患者中[36]。這些研究成果能進一步在影像學的層面幫助我們認識和了解ACOS的不同特點，為臨床診治更好的服務。

七、ACOS的治療

目前沒有對于ACOS的治療有明確的指南推薦，因此在臨床工作中，一般參考慢阻肺和哮喘的治療方案。有研究顯示ACOS患者較單純慢阻肺患者更易表現為喘息，雙肺更易聞及干濕性啰音并存，血嗜酸粒細胞比例、IgE 水平明顯升高，對糖皮質激素治療反應較好[37]。當伴有很高的血嗜酸性粒細胞計數的部分慢阻肺患者，單純的LABD(支氣管舒張劑)治療不能控制癥狀和急性加重，急性加重的患者應該聯合使用LABD+ICS[38]。而有研究發現，在ACOS患者同樣有痰液和血中嗜酸性粒細胞的升高和氣流可逆性[39]，另外的一些研究也顯示在對伴有高嗜酸性粒細胞計數的慢阻肺患者中，使用ICS更能減低患者的急性加重次數[40]， ACOS患者中還有一部分是吸煙的哮喘病人伴有不完全的氣流受限的患者，既往伴有哮喘的慢阻肺患者其實可以診斷為ACOS[41]，因此LABA+ICS的治療方案可以用于ACOS患者的治療中。此外，Nakawah MO 等認為ACOS是慢阻肺和哮喘的病征重疊，治療時可采用對癥治療，當肺過度充氣或者氣道阻塞時，可首先選擇支氣管擴張劑，當支氣管痙攣時選用支氣管擴張劑聯合ICS，其他措施如戒煙、氧療、肺康復以及注射疫苗等也可以用于治療[42]。一項研究中顯示：氟替卡松/維蘭特羅(1次/天)與沙美特羅/氟替卡松(2次/天)治療作用比較提示：氟替卡松-維蘭特羅對ACOS患者肺功能的改善有更好的作用，提示氟替卡松-維蘭特羅可作為治療ACOS患者的一種常規治療藥物[43]。2003年6月被美國食品與藥品管理局(FDA)批準上市的奧馬珠單抗用于使用吸入皮質激素制劑仍不能適當控制癥狀的12歲及以上中至重度持續性變應性哮喘患者的治療，在2016年的歐洲過敏癥及臨床免疫協會會議(EAACI)摘要中收錄：AD.Yalcin等學者研究首次提出，在ACOS患者行奧馬珠單抗治療后，發現患者血嗜酸性粒細胞，中性粒細胞，巨噬細胞，白細胞計數，嗜酸性粒細胞陽離子肽,Sil-4，FENO等指標較治療前降低，且發現經過奧馬珠單抗治療的ACOS患者后，發生呼吸困難，喘息，可逆性的氣道阻塞，氣道高反應性，偏頭痛發作，都有所減輕，這可能為ACOS的治療提供了一個新的途徑[44]。但該藥臨床應用的時間尚短，其遠期療效和安全性仍有待進一步的觀察。

總 結

ACOS患者在臨床上越來越多見，但關于它的病因，病理生理等方面缺乏足夠的詢證醫學，基礎、臨床等方面的研究和證據，連續3年的GINA指南僅僅只提出ACOS這一疾病，但對于ACOS的研究沒有進一步的進展，ACOS到底是獨立與慢阻肺和哮喘的新的疾病，還是只是慢阻肺的一個表型，目前學術界仍沒有一個明確的結論，亟待更多的實驗和研究來進一步揭開它的神秘面紗。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.048

650000 云南 昆明，昆明醫科大學第二附屬醫院呼吸內科二病區

柴燕玲，chai_yanlin@126.com

2016-07-27]