心力衰竭與骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究

吳 憲，張冬穎，覃 數(shù)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016）

心力衰竭與骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究

吳 憲，張冬穎，覃 數(shù)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016）

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭與骨質(zhì)疏松這兩種看似不同系統(tǒng)的疾病，其實(shí)有密切相關(guān)性，本文將從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、預(yù)后及未來(lái)展望幾方面做一綜述。

心力衰竭；骨質(zhì)疏松；流行病學(xué)；發(fā)病機(jī)制；預(yù)后

在當(dāng)今老齡化社會(huì)，充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）和骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）都是常見(jiàn)的疾病。初步統(tǒng)計(jì)[1]，全世界大約有2000萬(wàn)心力衰竭患者、7500萬(wàn)骨質(zhì)疏松癥患者。CHF是各種心臟疾病導(dǎo)致心臟收縮力下降使心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，器官、組織灌流不足，同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血的表現(xiàn)；骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量、骨組織微觀結(jié)構(gòu)遭到破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的全身性骨骼系統(tǒng)退化性病變。研究發(fā)現(xiàn)，CHF與OP之間存在緊密相關(guān)，本文擬就相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)基礎(chǔ)

早在1997年，相關(guān)專家就對(duì)充血性心臟衰竭（CHF）和骨代謝病癥之間的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行了研究[2]，近年來(lái)，各國(guó)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)心衰可能使骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍。對(duì)接受過(guò)心臟移植的患有充血性心力衰竭患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)了他們的骨質(zhì)量和骨密度低于正常值。Robert J A Frost等通過(guò)橫斷面研究證明了50%以上的CHF患者骨礦物質(zhì)密度（BMD）已經(jīng)出現(xiàn)減少。Laura Carbone等試圖從流行病學(xué)的角度找出髖部骨折與心臟衰竭的關(guān)聯(lián)，他們以參加心血管健康研究（CHS）的5613名患者為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)隨訪11.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均每年1000個(gè)心衰患者中就有14人并發(fā)了髖部骨折，而在非心衰患者中僅有6.8個(gè)人出現(xiàn)髖部骨折。Yariv Gerber等對(duì)美國(guó)新澤西州的26個(gè)社區(qū)的心力衰竭人群進(jìn)行了研究分析。他們的研究發(fā)也印證了上述理論：骨折的風(fēng)險(xiǎn)和心臟衰竭有非常強(qiáng)的相關(guān)性，也就是說(shuō)患者心臟衰竭的病情越嚴(yán)重，骨折的可能性越大，且均為髖骨部位的骨折。某些專家統(tǒng)計(jì)了在1998年至2001年間在加拿大艾伯塔省心血管急診室就診的所有65歲患者（n = 16294名患者），將2041例患有心力衰竭的患者與14253例非心力衰竭患者的對(duì)照組進(jìn)行比較。在就診后的第一年，4.6%的HF隊(duì)列（n≥93）和1.0%的無(wú)HF（n≥147）的患者骨折（P＜0.001）。髖部骨折發(fā)生在26例HF患者（1.3%）和18例（0.1%）無(wú)HF（P＜0.001）。多變量調(diào)整后，HF與任何骨折（調(diào)整的優(yōu)勢(shì)比，4.0，95%CI，2.9至5.3）或髖部骨折（調(diào)整的優(yōu)勢(shì)比，6.3，95%CI，3.4至11.8）的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，其中髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)更大。Majumdar 等在馬尼托巴及加拿大進(jìn)行了一項(xiàng)以人口為基數(shù)的隊(duì)列研究，共納入 45509 例患者（年齡≥50 歲），結(jié)果顯示，其中 1841 例（4%）近期曾發(fā)生 過(guò)心衰。相比無(wú)心衰組，心衰組有著更低的髖部骨密度及更高的骨折發(fā)生率（P＜0.001）。在 5 年的隨訪中，共有 2703 例患者發(fā)生過(guò)骨折，其中心衰組共有10% 出現(xiàn)骨折（HR：2.45，95%CI：2.11-2.85），無(wú)心衰組僅有 5%。提示心衰增加了30%骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，心力衰竭被證明與其他部位（除髖部外）的骨折也有關(guān)系，在1項(xiàng)研究中，約十分之一的心衰患者被發(fā)現(xiàn)有椎體壓縮性骨折，其中的一半為多發(fā)性骨折。以上眾多研究表明：充血性心力衰竭是骨質(zhì)疏松的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中引起髖部骨折可能性較大。

2 兩者相關(guān)發(fā)病機(jī)制

2.1 二者有共同的危險(xiǎn)因素

各國(guó)專家等對(duì)心力衰竭和骨質(zhì)疏松、骨折的相關(guān)性進(jìn)行了研究[3]，其共同危險(xiǎn)因素包括高齡，絕經(jīng)后狀態(tài)，吸煙，缺乏運(yùn)動(dòng)，維生素D缺乏，腎臟疾病和糖尿病。其中有些是明確的共同危險(xiǎn)因素，比如年齡，在一項(xiàng)對(duì)超過(guò)20萬(wàn)的心衰醫(yī)?；颊哐芯恐?，把他們分為3個(gè)年齡組（66-75，76-85和86+歲），高齡組的所患骨折相對(duì)于低齡組更普遍（9.5%對(duì)1.9%）。但有一些危險(xiǎn)因素尚有爭(zhēng)議，如醫(yī)學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)證據(jù)僅支持維生素D對(duì)骨骼健康有利，但不支持對(duì)其他健康狀況有利，例如心臟健康。 無(wú)論如何，專家們?cè)谂R床試驗(yàn)中分析及調(diào)整上述危險(xiǎn)因素后，還是觀察到骨質(zhì)疏松與心力衰竭之間顯著的聯(lián)系，因此，共同危險(xiǎn)因素不能完全解釋他們的發(fā)病機(jī)制。

2.2 潛在的冠狀動(dòng)脈疾病共同導(dǎo)致了心衰和骨質(zhì)疏松

另外一個(gè)可能的解釋是冠脈疾病導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松和心力衰竭之間的相關(guān)性。有研究表明骨的形成和冠脈的鈣化有相同的生物機(jī)制，且目前的許多實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)證據(jù)都可以證明骨密度的降低增加了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。但是專家們發(fā)現(xiàn)隨訪期間冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄈ毖孕募〔。┑陌l(fā)生與否，骨質(zhì)疏松與心力衰竭的相關(guān)性并沒(méi)有顯著變化。此外，相關(guān)數(shù)據(jù)表明與有心肌梗死發(fā)生的心力衰竭病例相比，無(wú)心肌梗死發(fā)生的心力衰竭與骨質(zhì)疏松發(fā)生的相關(guān)性更強(qiáng)，所以此理論仍需進(jìn)一步分析研究。

2.3 二者有共同的病理生理機(jī)制

除了常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素外，心力衰竭與骨質(zhì)疏松可能有相同的病理生理基礎(chǔ)。在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，在調(diào)整了共同的危險(xiǎn)因素及排除使用藥物的影

響，比較了4年中的心衰患者和非心衰患者，心衰患者比非心衰患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)仍增加了30%，故更多的人認(rèn)為兩者在致病機(jī)制上出現(xiàn)了某種程度的同步。目前大多數(shù)國(guó)際專家認(rèn)為2種疾病的共同發(fā)病機(jī)制最有可能通過(guò)以下一種或多種途徑：甲狀旁腺激素（ PTH）、氧化應(yīng)激和/或腎素-血管緊張素系統(tǒng)。

增加的PTH水平可能在心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥中起關(guān)鍵作用 ，有研究表明，在HF患者中，PTH水平升高與骨密度水平降低相關(guān)，PTH水平也與評(píng)價(jià)心衰嚴(yán)重程度的相關(guān)指標(biāo)有關(guān)，如心臟指數(shù)、VO2峰值和肺毛細(xì)血管楔壓。JohnTerrovitis等對(duì)由各種心臟疾病導(dǎo)致充血性心力衰竭與身體某些指標(biāo)的關(guān)系進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)在充血性心力衰竭的發(fā)病早期，會(huì)出現(xiàn)骨量損失增加和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，相比心功能不全（NYHA I-II 級(jí)）的患者，心力衰竭（NYHA III-IV 級(jí)）的患者骨密度下降更明顯，并且PTH顯著增高（136±69vs.86±31，P=0.001），提示在充血性心力衰竭的患者中，PTH的顯著增高是潛伏在患者身上的重大病理和生理機(jī)制，它會(huì)在很大程度上減少這些患者的骨密度檢測(cè)的數(shù)值。

在充血性心力衰竭患者中，PTH的增加可以引起組織中的細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多，并誘導(dǎo)了全身的氧化應(yīng)激反應(yīng)?；罨跬ㄟ^(guò)修飾激發(fā)收縮偶聯(lián)的中樞蛋白，激活肥大信號(hào)激酶和轉(zhuǎn)錄因子并介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，刺激成纖維細(xì)胞增殖和激活MMP（基質(zhì)金屬蛋白酶），直接損害心臟收縮功能，所以氧化應(yīng)激至少是導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生和進(jìn)展的部分原因 。氧化應(yīng)激在骨質(zhì)疏松癥中也起關(guān)鍵作用，在動(dòng)物研究中，體內(nèi)超氧化物水平與骨質(zhì)疏松癥有關(guān) ，氧化劑和抗氧化劑水平的不平衡與破骨細(xì)胞增加和成骨細(xì)胞活性降低有關(guān)。在1項(xiàng)研究中，將骨質(zhì)疏松患者與非骨質(zhì)疏松患者相比，骨質(zhì)疏松患者的丙二醛（MDA）含量較高，而在本研究中，MDA水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心力衰竭和骨質(zhì)疏松中同樣起重要作用。血管緊張素II受體是細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體，激活后細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加 ，cAMP信號(hào)通路的激活能上調(diào)成骨細(xì)胞中RANKL表達(dá)的受體激活劑，進(jìn)而激活破骨細(xì)胞。此外，血管緊張素II調(diào)節(jié)骨毛細(xì)血管和血管內(nèi)皮中的血流，提供骨質(zhì)疏松與動(dòng)脈粥樣硬化的功能聯(lián)系。

2.4 藥物的影響

現(xiàn)有臨床研究表明[5]，心力衰竭的用藥也對(duì)骨質(zhì)疏松有一定影響。袢利尿劑可能使骨質(zhì)疏松惡化。充血性心力衰竭患者所使用的袢利尿劑，有利鈣作用，尿鈣排泄增加可輕度降低血鈣，導(dǎo)致甲狀旁腺素分泌增加，動(dòng)員骨鈣入血液，使血鈣水平恢復(fù)正常，血鈣濃度無(wú)明顯下降，但骨鈣相應(yīng)減少，骨密度下降，引起骨質(zhì)疏松。國(guó)外Laura D等的研究通過(guò)對(duì)254例患者的分析，用40例對(duì)照組對(duì)患者病情的各種因素進(jìn)行比對(duì)后，發(fā)現(xiàn)骨密度的改變、患者的跌倒導(dǎo)致的骨折與袢利尿劑的使用被發(fā)現(xiàn)有顯著的關(guān)聯(lián)：長(zhǎng)期使用袢利尿劑的女性患者，特別是絕經(jīng)后的女性患者，他們的骨密度比不使用袢利尿劑的女性更低，這使他們患上骨質(zhì)疏松癥和出現(xiàn)骨折的危險(xiǎn)增大。與此相反，某些藥物用于治療心衰，包括噻嗪類利尿劑，螺內(nèi)酯和阿司匹林，可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。例如Carbone L D 等對(duì)CHF患者使用螺內(nèi)酯與骨折風(fēng)險(xiǎn)間關(guān)系進(jìn)行分析。他們選取的受試對(duì)象為4735例男性CHF患者。他們對(duì)使用螺內(nèi)酯的l67例繼發(fā)單一骨折的CHF男性的骨折組與年齡、種族相匹配的668例未發(fā)生骨折的CHF男性的對(duì)照組，對(duì)其罹發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)間關(guān)系進(jìn)行了分析，研究結(jié)果首次證明了使用螺內(nèi)酯與繼發(fā)總體骨折風(fēng)險(xiǎn)逆相關(guān)，尤以使用螺內(nèi)酯半年以上者，繼發(fā)總體骨折風(fēng)險(xiǎn)更低。在一項(xiàng)包含了近40萬(wàn)人的21項(xiàng)觀察性研究所完成的meta分析中，噻嗪類利尿劑的使用與髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān) 。其中阿司匹林也是心力衰竭的常用藥，特別是在冠心病繼發(fā)的心力衰竭中。在一項(xiàng)包括年齡65歲以上的7786名白人婦女的前瞻性研究中，在年齡調(diào)整分析中，使用阿司匹林后髖關(guān)節(jié)和腰椎的骨密度增加2.3%-5.8%。與非使用者相比，阿司匹林使用者的總體骨密度更高，發(fā)生骨折的可能性更低。

3 預(yù)后及未來(lái)展望

3.1 兩者預(yù)后

心力衰竭及現(xiàn)有研究表明[6]，當(dāng)充血性心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥同時(shí)存在于患者中時(shí)，隨后的死亡率高于兩者單獨(dú)死亡率相加。在患有心力衰竭的男性和女性中，具有髖骨骨折的心衰患者相對(duì)于沒(méi)有髖骨骨折的心衰患者的死亡率增加兩倍，同時(shí)心衰也是髖關(guān)節(jié)和股骨遠(yuǎn)端骨折后的死亡的主要危險(xiǎn)因素。

建議今后中度至重度心衰患者常規(guī)檢查除了包括骨密度測(cè)量、監(jiān)測(cè)血糖、胸片和腎功能的檢測(cè)，還應(yīng)建議患者進(jìn)行甲狀旁腺激素和性激素的水平檢查。

現(xiàn)有關(guān)于心衰及骨質(zhì)疏松方面的研究也提醒心力衰竭患者，特別是嚴(yán)重的心力衰竭，應(yīng)被認(rèn)為患有骨質(zhì)疏松的高風(fēng)險(xiǎn)。更多的關(guān)注自己的骨骼健康，仔細(xì)篩選骨質(zhì)疏松癥，健康飲食，適量運(yùn)動(dòng)，避免潛在的危險(xiǎn)因素和被確診后應(yīng)該及時(shí)采用已知的有效的藥物，如早期使用螺內(nèi)酯、噻嗪類利尿劑是充血性心力衰竭患者的重要考慮因素。

3.2 未來(lái)進(jìn)展

最新研究還發(fā)現(xiàn)肌肉生長(zhǎng)抑制素對(duì)兩者治療有效[7]：Michel R Hoenig通過(guò)從心臟惡病質(zhì)，胰島素抵抗的機(jī)理中出發(fā)，發(fā)現(xiàn)一種對(duì)早期心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥的協(xié)同治療有效的藥物——肌肉生長(zhǎng)抑制素。它是一種典型的骨骼肌質(zhì)量的負(fù)調(diào)控因子，這種藥物能夠有效提高骨骼肌的強(qiáng)勁程度。由于骨骼肌的損失也可導(dǎo)致會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)的胰島素產(chǎn)生抗性，并且引發(fā)患者的骨質(zhì)疏松癥，這種肌肉生長(zhǎng)抑制素可以通過(guò)相關(guān)蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)作用減緩這些癥狀，并且可以用于治療心力衰竭患者骨質(zhì)疏松癥的一些后遺癥。將來(lái)有望用于心力衰竭患者骨質(zhì)疏松癥的臨床治療。當(dāng)然，以上治療措施的效果會(huì)與每個(gè)患者個(gè)體的具體情況有關(guān)。

通過(guò)上述資料表明，充血性心力衰竭和骨質(zhì)疏松是普遍的、具有共同的風(fēng)險(xiǎn)因素的嚴(yán)重病癥，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)其相關(guān)性研究已有初步結(jié)果，期望更多的臨床及基礎(chǔ)試驗(yàn)為我們提供新的研究思路，早診斷、早治療、提高心衰及骨質(zhì)疏松患者預(yù)后。

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本文編輯：吳玲麗

R580

A

ISSN.2095-8242.2017.018.3550.02