嬰兒膽汁淤積性肝病肝移植展望

蔣 超， 黃鶴宇， 呂國悅

(吉林大學第一醫院 肝膽胰外一科， 長春 130021)

嬰兒膽汁淤積性肝病肝移植展望

蔣 超， 黃鶴宇， 呂國悅

(吉林大學第一醫院 肝膽胰外一科， 長春 130021)

膽汁淤積性肝病是嬰兒期最常見的疾病，其病因復雜，預后不一，內科保守治療及常規外科手術治療效果欠佳，肝移植在治療失代償期的肝內型膽汁淤積性肝病及膽道閉鎖上的優勢明顯，就嬰兒膽汁淤積性肝病的病因、臨床表現、診斷及治療等方面的熱點問題進行總結和展望。

膽汁淤積； 肝移植； 嬰兒

嬰兒膽汁淤積性肝病是1歲以內(包括新生兒期)兒童常見病之一，發病率在1/2500～1/5000[1-2]，是由各種原因(包括感染、遺傳代謝缺陷和先天性肝膽發育異常等，以膽道閉鎖和感染性疾病最常見)引起的肝細胞和(或)毛細膽管分泌功能障礙，或膽管病變導致膽汁排泄減少或缺乏。其病因復雜，預后不一，對于一些起病急、病情重、預后差的患兒，保守及普通外科手術治療效果欠佳，而肝移植使其獲得了長期生存的機會。本文就肝移植在治療嬰兒膽汁淤積性肝病中的熱點問題進行總結和展望。

1 病因

嬰兒膽汁淤積性肝病分類方法略有差異，通常按照累及部位不同分為肝內和肝外兩大類。肝內疾病主要包括持續性肝內膽汁淤積、肝動脈發育不良、特發性新生兒肝炎、非綜合征缺如肝內膽管稀少、嚴重的肝內膽汁淤積伴進行性肝細胞病、膽鹽輸出障礙、良性復發性肝內膽汁淤積、遺傳性膽汁淤積伴淋巴水腫(Aagenaes綜合征)等；肝外疾病主要包括膽道閉鎖、膽管結構異常(新生兒硬化性膽管炎)、胰膽管合流異常、自發性膽管破裂以及腫瘤、結石等；此外還有代謝性或內分泌疾病、肝膽管系統解剖學異常等[3]。

2 臨床表現

嬰兒膽汁淤積性肝病主要臨床表現為：(1)在新生兒期或嬰兒期出現黃疸；(2)糞便顏色變淺；(3)伴或不伴肝臟腫大或質地異常；(4)血清TBil增高，以DBil為主(TBil<85 μmol/L，DBil>17 μmol/L；或TBil>85 μmol/L，DBil占TBil的比例>20%)；(5)血清膽汁酸升高。

3 診斷

應結合患兒病史、臨床癥狀、體征進行綜合評定，同時進行相關化驗及影像學篩查。主要方法如下：(1)血液生化及遺傳代謝病篩查；(2)巨細胞病毒的篩查；(3)超聲檢查：明確有無膽囊，有膽囊則進一步觀察進食前后膽囊大小的變化；明確有無肝門纖維塊及膽總管囊腫等；(4)動態持續十二指腸引流：觀察十二指腸引流液顏色、性狀及生化結果；(5)核素肝膽顯像：評估肝臟攝取和排泄功能；(6)磁共振胰膽管造影：明確有無膽囊，膽總管、肝總管顯影；(7)肝穿刺行肝臟病理組織學檢查：評估有無膽管增生及門靜脈纖維化；(8)肝內膽汁淤積性肝病需要通過基因篩查確診；(9)膽道閉鎖的診斷需要依據術中造影情況及隨訪黃疸消退確診[4]。

4 肝移植對嬰兒膽汁淤積性肝病的治療

任何病因導致的嬰兒膽汁淤積性肝病出現重度的膽汁淤積、靜脈曲張出血、難以控制的腹腔積液、頑固性瘙癢、肝臟合成功能衰竭、肝性腦病、生活質量明顯下降和生長停滯時均應考慮肝移植。加強多學科協作，對嬰兒肝內膽汁淤積性肝病的流行病學、發病機制、臨床特征、實驗室檢查以及個體化治療等進行綜合研究，對重癥患兒進行臨床病例討論，決定相關實驗室檢查和治療干預方法，如藥物治療、手術選擇、肝移植術等。肝外膽道閉鎖是引起嬰兒期慢性膽汁淤積性肝病最常見的原因，也是兒童肝移植最重要的適應證，占所有兒童肝移植病因的50%以上，北美兒童研究報告為65.5%。膽道閉鎖是由于圍生期病毒感染誘導膽管免疫反應性疾病，進行性損傷肝內和肝外膽管引起膽管慢性炎癥，進而導致肝纖維化、膽汁性肝硬化和肝功能衰竭。由于膽道閉鎖與肝內膽汁淤積性肝病在臨床、血生化檢查結果方面極其相似，易誤診為肝內膽汁淤積性肝病，導致晚期重癥病例多，預后不良多。

5 膽道閉鎖手術時機的選擇

膽道閉鎖的早期診斷目前仍然是影響我國該病患兒葛西手術后生存率的一個重要因素，運用多中心協作模式，建立符合中國國情的標準化膽道閉鎖綜合診斷治療方案是今后的一個努力方向[5]。確診膽道閉鎖的患兒，首選葛西手術還是肝移植仍有爭議，一般認為需要結合患兒病情及醫療機構條件選擇相應術式和手術時機。肝內膽道在疾病早期多為開放的，但在其進展中因逐漸受累而閉鎖[6]。若患兒小于90 d，首選葛西手術；若患兒超過90 d或已出現明顯肝硬化及門靜脈高壓，則首選肝移植。2014版美國小兒肝移植指南認為膽道閉鎖患兒在葛西術后3個月若TBil>1.03 mmol/L 應當立即進行肝移植手術評估；若TBil在0.34～1.03 mmol/L也應進行肝移植評估，對合并膽道硬化或門靜脈高壓者也應當考慮肝移植。對于膽道閉鎖患兒依據月齡及病情行葛西手術和肝移植序貫治療的優點是：(1)部分患兒在葛西術后得到滿意的膽汁引流且長期自肝生存，免于肝移植；(2)部分患兒葛西手術后營養狀態改善，經過一段時間生長發育，體質量增加，再做肝移植手術成功率高、并發癥少、預后更佳；(3)緩解了嬰兒肝移植供肝短缺。

6 擴大器官來源

供肝短缺是全世界肝移植所面臨的共同難題。兒童肝移植供肝來源包括活體肝移植、心臟死亡器官捐獻供肝減體積、劈離式肝移植；對月齡較大、腹腔空間相對充裕、供肝體積等大幼兒可行全肝移植。而親體部分肝移植和劈離式肝移植對擴大供肝來源具有重要意義，但技術要求相對較高。心臟死亡器官捐獻供肝的劈離式肝移植和減體積肝移植術、血型不合肝移植也在一定程度上解決了供肝來源，降低了等待移植中的病死率，也顯示了良好的效果[7]。北美兒童肝移植研究所發表報告，活體、減體積、劈離式和全肝移植的1年生存率分別為89%、83%、87%、93%，4年生存率分別為85%、79%、85%、89%。美國威斯康辛大學兒童醫院20年的總體生存率為72%，我國成熟肝移植中心也可達到同等水平。

7 停用免疫抑制劑

理論上講器官移植術后需要終生服用免疫抑制劑，但嬰幼兒因其免疫系統尚未發育完善，肝臟本身又是“免疫特惠”器官，兒童肝移植中以活體肝移植居多，大多又為父母捐獻供肝，這些因素都有利于兒童在肝移植術后誘導免疫耐受。據國外文獻報道，約有高達30%的兒童肝移植的受者最終能達到臨床免疫耐受。不僅有助于改善腎功能，還可改善其他免疫抑制劑相關代謝問題。兒童肝移植患者由于有更長的生存時間，臨床免疫耐受對兒童肝移植具有更重要的意義。供、受體高的人類白細胞抗原配合率，選擇移植術后5年以上停用免疫抑制劑都可能會提高免疫抑制劑撤退的成功率。

8 小結

隨著外科技術、手術安全性、圍手術期管理、術后免疫抑制方案個體化、術后規范的隨訪和中遠期并發癥、生活質量的評估和干預等方面的改進，肝移植治療嬰兒膽汁淤積性肝病將逐步建立一整套安全有效的體系。

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Perspectivesoflivertransplantationforinfantilecholestaticliverdisease

JIANGChao,HUANGHeyu,LYUGuoyue.

(FirstDepartmentofHepatopancreatobiliarySurgery,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

Cholestatic liver disease is a common disease in infancy, and due to its complex etiology and different outcomes, conservative medical treatment and conventional surgery lack therapeutic effect. Liver transplantation has obvious advantages in the treatment of decompensated intrahepatic cholestatic liver disease and biliary atresia. This article summarizes the etiology, clinical manifestations, diagnosis, and treatment of infantile cholestatic liver disease, as well as related perspectives.

cholestasis； liver transplantation； infant

R575

A

1001-5256(2017)10-1928-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.015

2017-07-04；

2017-08-01。

蔣超(1988-)，男，主治醫師，在讀博士，主要從事肝膽胰微創外科及肝移植方面的研究。

呂國悅，電子信箱: lgy08@sina.com。

引證本文：JIANG C, HUANG HY, LYU GY. Perspectives of liver transplantation for infantile cholestatic liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1928-1930. (in Chinese)

蔣超, 黃鶴宇, 呂國悅. 嬰兒膽汁淤積性肝病肝移植展望[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 1928-1930.

(本文編輯：朱 晶)