去泛素化特異性蛋白酶18依賴其去泛素化作用預(yù)防肝脂肪變性和胰島素抵抗

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去泛素化特異性蛋白酶18依賴其去泛素化作用預(yù)防肝脂肪變性和胰島素抵抗

【據(jù)《Hepatology》7月報(bào)道】題：去泛素化特異性蛋白酶18依賴其去泛素化作用預(yù)防肝脂肪變性和胰島素抵抗(作者An S等)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特點(diǎn)是脂肪變性、胰島素敏感性降低和慢性低水平炎癥。但是NAFLD的致病機(jī)制還不清楚，對(duì)探索有效的治療方法形成阻礙。

來自中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)阜外醫(yī)院的An等首次報(bào)道了去泛素化特異性蛋白酶18(USP18),一個(gè)去泛素化蛋白酶家族成員(DUB)，在NAFLD發(fā)展中起調(diào)節(jié)作用。USP18在NAFLD患者肝臟中被下調(diào)，在高脂肪飲食及遺傳性肥胖的小鼠體內(nèi)下調(diào)。高脂肪飲食喂養(yǎng)后，肝臟特異性外源表達(dá)USP18的小鼠可明顯改善脂類代謝和胰島素敏感性狀況。USP18特異性敲除的小鼠則顯示出脂肪變性，葡萄糖代謝異常。

USP18可抑制小鼠體內(nèi)伴隨性炎癥，當(dāng)USP18敲除并用高脂肪飲食喂養(yǎng)后會(huì)促進(jìn)炎癥的發(fā)生。在機(jī)制研究中，肝細(xì)胞USP18改善肝脂肪變性是通過與TAK-1結(jié)合并誘導(dǎo)其去泛素化，這抑制了TAK-1的激活并進(jìn)一步抑制下游JNK和NF-κB信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。TAK-1抑制劑可緩解USP18敲除小鼠的脂肪變性并激活胰島素信號(hào)通路。USP18對(duì)NAFLD的治療效果依賴其去泛素化作用，如果給高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠注射活化區(qū)域突變的USP18，則無法抑制肝脂肪變性。

研究者認(rèn)為，USP18與TAK-1相互作用，并對(duì)其進(jìn)行去泛素化的修飾，從而保護(hù)/預(yù)防了肝臟脂肪性病變、胰島素抵抗，以及炎癥反應(yīng)。

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝病研究室 石瑩 報(bào)道)