伏立康唑聯合氯吡格雷和泮托拉唑致肝功能異常和心肌損傷加重臨床報告

閻樂浩，劉洪濤，連玉菲，邱志宏

伏立康唑聯合氯吡格雷和泮托拉唑致肝功能異常和心肌損傷加重臨床報告

閻樂浩，劉洪濤，連玉菲，邱志宏

目的 探討伏立康唑聯合氯吡格雷和泮托拉唑是否存在配伍禁忌，為臨床安全用藥提供參考。方法 回顧性分析伏立康唑聯合氯吡格雷和泮托拉唑致肝功能異常和心肌損傷加重1例的臨床資料。結果 患者因急性非ST段抬高型心肌梗死使用氯吡格雷(每日75 mg)和泮托拉唑(每日60 mg)等治療，治療第5天因肺部真菌感染加用伏立康唑(每日200 mg)治療。治療第9天(使用伏立康唑治療第4天)，患者感到極度乏力，查天冬氨酸轉氨酶(AST)798 U/L，丙氨酸轉氨酶(ALT)832 U/L，肌鈣蛋白0.567 μg/L，診斷不除外藥物性肝損傷、心肌損傷加重。遂進行藥物基因檢測顯示患者CYP2C19為*1*1野生型，停用伏立康唑,改為米卡芬凈鈉抗真菌治療。治療第14天(停用伏立康唑5 d后),復查AST 33 U/L，ALT 38 U/L，肌鈣蛋白0.14 μg/L，患者肝功能和心肌損傷指標基本恢復正常。治療第35天，患者胸悶、胸痛癥狀基本緩解后出院。結論 伏立康唑聯合氯吡格雷和泮托拉唑可能存在潛在的配伍禁忌。

伏立康唑；氯吡格雷；泮托拉唑；藥物性肝損傷；心肌疾病

1 病例資料

女，81歲。因間斷胸悶、胸痛2年，加重5 d入院。2年前患者無明顯誘因出現間斷胸悶、胸痛，伴氣短、不能平臥，每次發作持續10～20 min，休息或含服速效救心丸可緩解；5 d前患者上述癥狀頻繁發作，休息及口服速效救心丸不可緩解，就診我院。既往身體健康。查體：體溫36.5℃，脈搏95/min，呼吸17/min，血壓100/60 mmHg。雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性啰音。心前區無隆起,心尖搏動不明顯，心音低，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部檢查未發現明顯異常。血肌酸激酶同工酶(CK-MB)60.4 U/L。天冬氨酸轉氨酶(AST)22 U/L，丙氨酸轉氨酶(ALT)21 U/L，肌鈣蛋白0.259 μg/L。心電圖檢查示ST-T段特異性動態改變(心肌梗死樣心電圖)。心臟及頸動脈超聲檢查提示左房擴張，主動脈瓣鈣化、少量反流，頸動脈斑塊。診斷為急性非ST段抬高型心肌梗死，心臟神經官能癥。治療第1天給予硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司生產，批號：5A461)(75 mg每日1次口服)、阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司生產，批號：BJ25120)(100 mg每日1次口服)抗血小板聚集,阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產，批號：M60803)(10 mg每日1次口服)穩定斑塊治療,單硝酸異山梨酯緩釋片(魯南貝特制藥有限公司生產，批號：29151031)(60 mg每日1次口服)擴張冠狀動脈，酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司生產，批號：1510083)(25 mg每12 h 1次口服)降心率(減前負荷),達肝素鈉注射液(輝瑞制藥有限公司生產，批號：M16723)(5000 U每12 h 1次皮下注射)抗凝,注射用泮托拉唑(大連美羅大藥廠生產，批號：51150604)(60 mg每日1次靜脈滴注)預防應激性潰瘍。治療第5天，患者出現發熱(體溫38.2℃)、咳嗽、咳痰。查體：意識清楚、查體合作。雙肺呼吸音低，可聞及濕啰音及哮鳴音。心電監護提示竇性心動過速。心率104/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。胸部X線檢查顯示雙肺紋理增多、模糊。2次痰涂片均可見真菌菌絲；2次痰培養均可見肺炎克雷伯菌，對哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉敏感。臨床診斷：肺部感染。予以哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉(珠海聯邦制藥股份有限公司生產，批號：51008309)(4.5 g每8 h 1次靜脈滴注)抗細菌治療，伏立康唑(輝瑞制藥有限公司生產，批號：2331201)(200 mg每12 h 1次靜脈滴注)抗真菌治療。治療第9天(使用伏立康唑治療第4天),患者感到極度乏力，查AST 798 U/L，ALT 832 U/L，肌鈣蛋白0.567 μg/L。診斷不除外藥物性肝損傷、心肌損傷加重。考慮患者肝功能和心肌損傷指標異常可能與伏立康唑、氯吡格雷和泮托拉唑不良相互作用有關。遂進行藥物基因檢測發現患者CYP2C19為*1*1野生型。停用伏立康唑，改為米卡芬凈鈉(安斯泰來制藥有限公司生產，批號：23540)(100 mg每日1次靜脈滴注)繼續抗真菌治療，其他用藥未改變。治療第14天(停用伏立康唑5 d后)，查AST 33 U/L，ALT 38 U/L，肌鈣蛋白0.14 μg/L，患者肝功能和心肌損傷指標基本恢復正常。治療第35天，患者胸悶、胸痛癥狀基本緩解后出院。

2 討論

2.1 肝功能異常原因分析 伏立康唑是第二代三唑類抗真菌藥物，與以往抗真菌藥物相比，伏立康唑抗菌譜明顯拓寬，抗真菌作用增強，高效低毒，已成為臨床用于治療侵入性深部真菌感染的關鍵藥物[1-2]。伏立康唑在體內代謝呈非線性藥物動力學特性，個體間差異大，且其血藥濃度可被多種藥物顯著影響[3-4]。伏立康唑的血藥濃度與其造成的肝損傷成正相關，有研究表明伏立康唑的血藥濃度每增加1 μg/ml，肝功能受損風險會增加7%～17%[5]。伏立康唑在體內經CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4代謝，其中CYP2C19是其主要的代謝酶[6-10]。本例使用的是常規劑量的伏立康唑，同時基因檢測顯示CYP2C19為*1*1野生型，屬于正常的快代謝型，可以正常代謝伏立康唑。但本例在使用伏立康唑治療過程中合并使用了氯吡格雷和泮托拉唑，氯吡格雷和泮托拉唑也是CYP2C19的底物[11]，FDA網站上也標示上述3種藥物的生物標志物均為CYP2C19，3藥聯用時會競爭同一代謝酶，因此可能導致伏立康唑、氯吡格雷和泮托拉唑的藥物代謝減慢，血藥濃度增加。本例應用伏立康唑后肝功能急劇惡化可能與過高的伏立康唑血藥濃度有關，但遺憾的是本醫療機構不具備伏立康唑血藥濃度檢測條件，該患者未能進行伏立康唑血藥濃度檢測。

2.2 心肌損傷指標異常原因分析 氯吡格雷屬無活性前體藥物，主要依賴CYP2C19代謝生成的活性代謝產物發揮抗血小板聚集作用[12-13]。伏立康唑、氯吡格雷和泮托拉唑3種藥物對同一代謝酶的競爭導致氯吡格雷代謝減弱、活性代謝產物減少，抗血小板聚集能力下降，心肌損傷加重。本例為藥源性肝功能異常，結合患者藥物基因型，對治療方案進行了修改，用米卡芬凈鈉代替伏立康唑抗真菌治療，氯吡格雷和泮托拉唑按原劑量繼續使用，采用新治療方案后患者肝功能和心肌損傷指標基本恢復正常。

2.3 診治反思 近年隨著伏立康唑在臨床應用的日漸普及，其不良反應報道逐漸增多，其存在潛在神經毒性(幻視、幻聽和肝性腦病)、肝毒性和視覺損害(視物模糊和畏光)等不良反應[14-16]。臨床在使用伏立康唑時應充分考慮藥物特性，根據患者具體情況選擇用藥，同時注意藥物相互作用、禁忌證等。CYP2C19是氯吡格雷主要代謝酶，故影響CYP2C19代謝的藥物可影響氯吡格雷治療效果。質子泵抑制劑(PPI)與氯吡格雷同為CYP2C19的底物，其發生藥物相互作用的程度取決與CYP2C19親和力的大小。PPI與CYP2C19親和力大小依次為奧美拉唑>埃索美拉唑>蘭索拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[17]。加拿大衛生部在2011年9月向醫療專業人員和患者發布信息：應避免聯合對氯吡格雷有效性具有較強或中等抑制作用的PPI，如奧美拉唑；如果使用氯吡格雷的患者必須使用PPI，應考慮不會產生強烈相互作用的藥物，如泮托拉唑。

臨床上關于伏立康唑、氯吡格雷和泮托拉唑3種藥物聯合應用的研究較少。本例提示伏立康唑聯合氯吡格雷和泮托拉唑可能存在潛在配伍禁忌。伏立康唑聯合氯吡格雷和泮托拉唑可能會使伏立康唑血藥濃度過高導致肝損傷，氯吡格雷活性代謝物濃度降低使治療效果減弱，故應謹慎聯合應用。本例處理的不足之處是沒有進行伏立康唑血藥濃度檢測。藥物性肝損傷是導致肝臟疾病的重要原因之一，特別是在患者使用多種藥物治療時，藥物相互作用有可能引起嚴重的肝損傷和治療失敗。藥物性肝損傷目前臨床尚無統一的治療方案，密切監測患者肝生化指標、掌握藥物不良反應及停用疑似藥物是目前預防和治療藥物性肝損傷的重要措施。

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Voriconazole Combined with Clopidogrel and Pantoprazole Induced Hepatic Dysfunction and Aggravated Myocardial Injury: a Case Report

YAN Le-hao, LIU Hong-tao, LIAN Yu-fei, QIU Zhi-hong

(Department of Pharmacy, Hebei General Hospital, Shijiazhuang 050051, China)

Objective To investigate whether there was incompatibility among Voriconazole combined with Clopidogrel and Pantoprazole in order to provide reference for rational drug use. Methods Clinical data of 1 patient with hepatic dysfunction and aggravated myocardial injury induced by use of Voriconazole combined with Clopidogrel and Pantoprazole was retrospectively analyzed. Results The patient took medications such as Clopidogrel (75 mg/d) and Pantoprazole (60 mg/d) for acute non ST-elevation myocardial infarction, and Voriconazole (200 mg/d) was added on the 5thd medications because of pulmonary fungal infection. On the 9thd treatment, the patient felt exceeding acratia on the 4thd Voriconazole medication, and laboratory examinations showed that aspartate aminotransferase (AST) was 798 U/L, alanine aminotransferase (ALT) was 832 U/L, and troponin was 0.567 μg/L. The diagnosis did not exclude drug-induced liver injury and aggravated myocardial injury. Drug gene detection was performed at once, and CYP2C19 was found *1*1 wild type， and then Voriconazole was stopped. Micafungin Sodium was used for anti-fungi therapy. On the 14thd treatment, laboratory examinations showed that AST was 33 U/L on the 5thd after stopping Voriconazole, ALT was 38 U/L, and troponin was 0.14 μg/L, and the indexes of liver function and myocardial injury were back to normal. On the 35thd treatment, dyspnea and chest pain symptoms were relieved, and the patient was discharged. Conclusion Voriconazole combined with Clopidogrel and Pantoprazole may be incompatible.

Voriconazole; Clopidogrel； Pantoprazole； Drug-induced liver injury; Cardiomyopathies

河北省藥學會臨床藥學專項科研項目(YX201503)

050051 石家莊，河北省人民醫院藥學部

劉洪濤，E-mail:lhtyl16@126.com

R978.5;R973.2

A

1002-3429(2017)08-0057-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.019

2017-05-20 修回時間：2017-06-18)