胰腺腫瘤切除患者長(zhǎng)期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑誘發(fā)難治性低鈉血癥的臨床觀察

張峻 鄭志超 趙巖 劉信 王懷濤 周磊 譚曉冬

·論著·

胰腺腫瘤切除患者長(zhǎng)期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑誘發(fā)難治性低鈉血癥的臨床觀察

張峻 鄭志超 趙巖 劉信 王懷濤 周磊 譚曉冬

目的總結(jié)胰腺腫瘤切除術(shù)后出現(xiàn)低鈉血癥的患者質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)應(yīng)用情況，分析出現(xiàn)離子紊亂的原因。方法出現(xiàn)難治性低鈉血癥的胰腺疾病患者20例，均行補(bǔ)鈉治療，同時(shí)行全腸外營(yíng)養(yǎng)治療。結(jié)果19例患者停用PPIs后，經(jīng)積極治療后順利出院，1例患者并發(fā)感染死亡。結(jié)論長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs是術(shù)后禁食患者出現(xiàn)低鈉血癥的一個(gè)原因。對(duì)于術(shù)后禁食患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清離子，控制PPIs的應(yīng)用，及時(shí)糾正低鈉血癥。

難治性低鈉血癥； 質(zhì)子泵抑制劑； 胰腺腫瘤

消化道重建手術(shù)患者術(shù)后需禁食水，為避免吻合口潰瘍及應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，需應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)行輔助治療[1]。胰腺手術(shù)術(shù)中對(duì)胃的牽拉時(shí)間長(zhǎng)，胃周血管結(jié)扎與離斷使胃平滑肌、胃神經(jīng)叢、腹膜后神經(jīng)叢缺血和損傷，以及不同程度的胰腸吻合口胰液滲出刺激胃壁，加重胃排空障礙[2]。患者術(shù)后長(zhǎng)期不能進(jìn)食，需長(zhǎng)期使用PPIs。我院胰腺甲狀腺外科2011年10月～2014年12月其間共出現(xiàn)20例因胰腺疾病行手術(shù)治療而長(zhǎng)時(shí)間使用PPIs的患者。現(xiàn)將20例患者的臨床資料報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

20例患者中，男8例，女12例，年齡40～75歲，平均年齡57.25歲。胰頭腺癌10例，胰頸囊腺瘤患者4例，胰尾腺癌患者4例，重癥胰腺炎2例。根據(jù)病情分別行胰十二指腸切除術(shù)，包括胰中段切除術(shù)、胰腸Roux-en-Y吻合術(shù)，胰體尾脾切除術(shù)及胰腺被膜松解、腹腔引流術(shù)。術(shù)后即開(kāi)始給予全腸外營(yíng)養(yǎng)、抑酸、抗炎、抑酶等對(duì)癥治療。術(shù)后第5天該20例患者均已排氣，排氣后營(yíng)養(yǎng)管給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，靜脈繼續(xù)補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)。待腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受、確認(rèn)無(wú)消化道癥狀后允許患者進(jìn)食。上述患者自主進(jìn)食1～2天(術(shù)后8～9天)后開(kāi)始出現(xiàn)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物及黃綠色膽汁。重新留置胃腸減壓，引流量為700～1000 ml/d。消化道造影檢查確認(rèn)患者胃蠕動(dòng)差。腹部CT檢查提示患者胰周、胃后存在滲出、積液。

重新禁食后患者繼續(xù)以補(bǔ)液、抑酸、抑酶治療。術(shù)后9～12天出現(xiàn)低鈉血癥(即PPIs應(yīng)用>9天)，重度低鈉5例(25.0%)，中度低鈉15例(75.0%)。上述患者除進(jìn)行性加重的惡心嘔吐外，神志淡漠、嗜睡、昏迷患者2例(10.0%)，頭暈頭迷、視物模糊患者1例(5.0%)。所有患者均行血清鈉、尿鈉、尿比重檢查，并行肝、腎功能及心功能評(píng)價(jià)。出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的患者行頭CT檢查，視物模糊患者行眼底三維超聲檢查。患者肝、腎功能，心功能，頭CT及眼底三維超聲均未見(jiàn)異常。

二、方法

20例患者診斷低鈉血癥后，立即行補(bǔ)鈉治療，血清鈉升至125 mmol/L～130 mmol/L，繼續(xù)增加補(bǔ)充鈉量后，血清鈉不再升高，但尿鈉、尿氯出現(xiàn)升高：24小時(shí)尿鈉為400～500 mmol(正常值130～260 mmol/d)，24小時(shí)尿氯450～550 mmol(正常值170～250 mmol/d)。考慮患者初期糾正低鈉血癥治療有效，繼而進(jìn)入平臺(tái)期，除外遲滯效應(yīng)的影響。患者尿鈉、尿氯升高，考慮腎臟重吸收功能受到抑制，患者難治性低鈉血癥不除外藥物所致。

上述20例患者在出現(xiàn)低鈉血癥期間共同使用藥物為PPIs(15例用埃索美拉唑，5例用泮托拉唑)、生長(zhǎng)抑素以及全胃腸外營(yíng)養(yǎng)治療。鑒于患者不能進(jìn)食，首先暫停生長(zhǎng)抑素的使用，同時(shí)加大鈉離子的補(bǔ)充。連續(xù)3天復(fù)查血清離子，血清鈉濃度均未見(jiàn)升高，繼續(xù)維持125 mmol/L～130 mmol/L之間，甚至有2例患者血清鈉出現(xiàn)繼續(xù)下降(補(bǔ)鈉治療≥7天)。治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)遂停用PPIs。停用PPIs 2天后患者血鈉開(kāi)始上升。

結(jié) 果

治療1周后20例患者血清鈉恢復(fù)至135～140 mmol/L。1例患者因顱內(nèi)感染死亡，其余19例患者糾正離子紊亂同時(shí)通過(guò)留置營(yíng)養(yǎng)管予以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，15～30天內(nèi)復(fù)查腹部CT，胃后積液逐漸減少，胃腸功能恢復(fù)，痊愈出院。

討 論

血鈉濃度穩(wěn)態(tài)是由鈉的攝入、排出及腎臟調(diào)節(jié)尿鈉的濃度來(lái)維持。低鈉血癥(血清鈉濃度降低<135 mmol/L)常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭暈、軟弱無(wú)力、甚至昏迷，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害最為突出。低鈉血癥導(dǎo)致血漿滲透壓下降，腦細(xì)胞外滲透壓低于細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外液體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致低鈉性腦水腫。

PPIs能抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、進(jìn)食等多重刺激引起的酸分泌，起效快、作用強(qiáng)和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，臨床應(yīng)用廣泛[3-4]。埃索美拉唑是近年來(lái)出現(xiàn)的最新一代PPIs，該藥通常短期用藥(不超過(guò)7天)，一旦可能，就應(yīng)轉(zhuǎn)為口服治療，同時(shí)對(duì)于極罕見(jiàn)患者可出現(xiàn)低鈉血癥[5]。長(zhǎng)期注射用PPIs的不良反應(yīng)有過(guò)敏癥，對(duì)血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)影響以及肝功能異常。有PPIs誘發(fā)急性間質(zhì)性腎炎的報(bào)道。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用PPIs可加重萎縮性胃炎并促進(jìn)胃腺癌發(fā)生[6]。長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs可增加自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生率，增加發(fā)生骨折的危險(xiǎn)[7-8]。

對(duì)于術(shù)后長(zhǎng)期不能進(jìn)食患者，抑制胃酸分泌可減少吻合口潰瘍及應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生[3]，但具體應(yīng)用時(shí)間存在爭(zhēng)議。有研究指出，奧美拉唑和泮托拉唑增加每日給藥次數(shù)對(duì)于應(yīng)激性出血率和死亡率并無(wú)明顯差異。對(duì)于沒(méi)有胃潰瘍類疾病及不存在應(yīng)激性潰瘍風(fēng)險(xiǎn)因素患者，為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，療程應(yīng)在3天之內(nèi)，避免PPIs、療程過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致不良反應(yīng)的產(chǎn)生[9]。這也強(qiáng)烈提示PPIs使用劑量和使用療程可適當(dāng)降低或縮短。

在2011年10月～2014年12月我科其他胰腺手術(shù)患者PPIs使用時(shí)間多在(7±2)天(一般于術(shù)后第7天開(kāi)始進(jìn)食，進(jìn)食即停用PPIs)，出現(xiàn)低鈉血癥不足10.0%，這類低鈉血癥患者常規(guī)補(bǔ)鈉治療3～5天血清鈉均恢復(fù)正常，并未出現(xiàn)前文提到的難治性低鈉血癥。

目前為止，低鈉血癥仍是PPIs治療的少見(jiàn)并發(fā)癥，僅有少量英文文獻(xiàn)報(bào)道。長(zhǎng)期應(yīng)用PPIs誘發(fā)低鈉血癥的機(jī)制仍待進(jìn)一步探討。

術(shù)后長(zhǎng)期禁食患者長(zhǎng)時(shí)間使用PPIs(>10天)可誘發(fā)低鈉血癥，術(shù)后應(yīng)盡力縮短PPIs的應(yīng)用時(shí)間，采用其他方法預(yù)防及治療酸相關(guān)疾病，對(duì)于消化道手術(shù)術(shù)后患者，尤其是不能進(jìn)食的患者，應(yīng)積極處理，早期干預(yù)，密切監(jiān)護(hù)患者生命體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，減少離子、酸堿紊亂的發(fā)生。

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Long-termuseofProtonPumpInhibitorsinduceRefractoryHyponatremiainPancreaticTumorResectionPatients

ZHANGJun，ZHENGZhichao，ZHAOYan，etal.

(DepartmentofGastricSurgery，LiaoningCancerHospital&Institute，Shenyang110042，China)

ObjectivePurpose Analysis and summary the application of proton pump inhibitors(proton pump inhibitors，PPIs)in pancreatic tumor resection patients，to investigate the causes of ion disorder.MethodsRetrospective analysis 20 pancreatic disease cases with refractory hyponatremia patients in October 2011 - December 2014 Shengjing hospital of China medical university of pancreatic thyroidsurgery ward.Summarizes the cause of the disease，treatment，and the results.ResultsAfter stop using PPIs，19 patients are recovery，One patient died for infection.ConclusionLong-term daily use of PPIs is a reason of postoperative fasting patients with hyponatremia.For postoperative fasting patients should closely monitor serum ions，control the application of PPIs，correction of hyponatremia timely.

refractory hyponatremia； PPIs； pancreatic tumor

2016-12-05)

(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.10.007

遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014021006)

110042 沈陽(yáng)，遼寧省腫瘤醫(yī)院胃外科(張峻、鄭志超、趙巖)，大腸外科(劉信)；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院胰腺甲狀腺外科(王懷濤、周磊、譚曉冬)

譚曉冬，Email：tanxd@hotmail.com