APE1基因(Asp148Glu)多態性與結直腸癌易感性之間關系的Meta分析

于海躍 劉正昊 崔君鵬 劉寶林

APE1基因(Asp148Glu)多態性與結直腸癌易感性之間關系的Meta分析

于海躍 劉正昊 崔君鵬 劉寶林

目的對APE1基因(Asp148Glu)多態性與結直腸癌易感性之間的關系進行Meta分析。方法在PubMed，CNKI，MEDLINE等數據庫中查找APE1基因多態性與結直腸癌發生易感性之間關系的研究。檢索自數據庫建立至今全部已發表的相關文獻，根據確定的準入標準對文獻進行篩選，提取資料，對納入文獻的時效性，權威性等進行評價。應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。APE1基因分為AA，A/G，GG型，構建以A為顯性基因模型，則進行AA，A/G與GG的比較；構建以A為隱性基因模型，則進行GG，G/A與AA的比較。結果符合標準文獻4篇，均為病例-對照研究，共計3397例。其中結直腸癌1492例，對照組1905例。分析顯示顯性基因模型OR=1.44，95%CI(1.22，1.70)，P<0.05;隱性基因模型OR=1.17，95%CI(1.02，1.36)，P<0.05。結論無論隱性及顯性基因模型，APE1基因(Asp148Glu)的基因型A均促進結直腸癌的發生發展。

結直腸癌； APE1； Meta分析

腫瘤的發生發展與多種因素有關，包括飲食、環境、遺傳等各種因素，結直腸癌的發病機制仍不完全清楚。基因的多態性與結直腸癌易感性之間的關系是研究的熱點。APE1基因是14q11.2-q12上長度為2.21kb的一個包含有5個外顯子及4個內含子的片段。同時編碼317個氨基酸蛋白質[1-2]。APE1具有3'磷酸二脂酶活性可有效去除3'端磷酸甘油酯基團。他通過水解5'端骨架，來啟動DNA堿基切除修復(BER)[3]。同時，APE1/Ref-1也起到氧化還原劑的作用，維持癌癥發生發展過程中例如ap-1，核因子-κB，myb，缺氧誘導因子-1α，HLF，PAX和p53與低活躍狀態[1，2，4-6]。有研究顯示，在APE1 Asp148Glu的Glu等位基因和hOGG1 Ser326Cys多態性的Cys等位基因的個體中觀察到，結直腸癌增加的風險表明多種基因-基因相互作用。這種BER中的基因間相互作用，可能暗示炎癥過程及氧化壓力在結腸癌中的作用。APE1 Asp148Glu及hOGG1 Ser326cys基因被認為是BER途徑的一部分，用于修復氧化損傷[7]。我們對APE1(Asp148Glu)基因多態性與結直腸癌易感性之間的關系進行Meta分析，將同質性研究行定量合并，從而確定APE1(Asp148Glu)基因的多態性與結直腸癌易感性之間的關系。

材料與方法

一、檢索策略

主要檢索APE1(Asp148Glu)基因多態性與結直腸癌易感性之間的關系。從PubMed，CNKI等數據庫搜索已公開發表的全部研究。以“APE1”和“colorectal”為主題詞進行搜索，無語言限制，出版日期截止至2017年4月，同時檢索納入研究的參考文獻。如出現多篇文獻出現相同數據或數據重疊，則納入數據量最大或最新發表的文獻。

二、文獻的納入與排除標準

文獻納入標準僅限于全部已公開發表的文獻，同時使用有效的分子生物學方法檢驗基因型，選取圍繞APE1(Asp148Glu)基因型多態性與結直腸癌易感性之間關系的病例對照研究。文獻報告應全面清楚，可計算出各個基因型的詳細人數及OR值。對重復報告、質量較差等無法利用的文獻予以排除，不納入綜述或摘要類文獻。

三、數據提取

使用保準數據提取表進行數據提取，由兩位作者獨立提取，交叉核對，對異議處進行討論解決。提取的信息包括第一作者，出版年份，種族，病例組及對照組樣本容量以及NOS評分。

四、文獻質量評價

使用NOS量表作為納入文獻質量評價尺度，評價內容包括：病例確定是否恰當，病例的代表性，對照的選擇，對照的定義，組間可比性，對照組及病例組是否采用了相同的確定方法。6～9分為高質量(或低偏倚風險)的研究，4～5分為中度偏倚風險，1～3分為具有高度偏倚風險。本研究以結直腸癌作為疾病的“端點”，因引用文獻數較少，未利用漏斗圖評價潛在的發表偏倚。

五、統計學分析

表1 納入文獻的一般資料

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，以OR及其95%CI作為效應分析統計量。以卡方檢驗，I2檢驗進行合并數據異質性評估，若P>0.1，則認為合并數據同質性較好，采用固定效應模型合并后分析。反之，使用隨機效應模型。根據I2值評估異質性程度，I2<25%可認為低度異質性，I2在25%～50%之間認為中度異質性，I2>75%可認為高度異質性。因引用文獻較少，未采用漏斗圖檢測發表偏倚。數據合并統計分析采用隱性基因模型和顯性模型。采用雙側檢驗，若P<0.05 則認為差異有統計學意義。

結 果

一、文獻檢索

初步檢索出相關文獻37篇，PubMed33篇，CNKI4篇，經過篩選最終有4篇符合標準，均為英文文獻，均符合準入標準[1，8-10]。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

二、文獻評價

納入的4篇文獻經過NOS評分，均大于6分，皆可納入。文獻基本信息提取見表1。

三、納入文獻的特征

4篇參考文獻均為病例-對照研究，共計3406例，其中1501例結直腸癌病例，1905例對照組病例。篩選過程中有因無APE1(Asp148Glu)數據信息，無法提取APE1(Asp148Glu)基因型相關數據，APE1與其他因素結合對結直腸癌易感性的影響，非APE1(Asp148Glu)基因多態性研究等相關文獻而被排除。

四、Meta分析結果

本次研究共納入4篇病例對照試驗研究，包括1501例病例及1905例對照。薈萃分析結果如圖2～3所示。根據異質性檢驗合并數據，兩種模型I2均較大，均選擇隨機效應模型。APE1(Asp148Glu)基因多態性與結直腸癌易感性之間的關系，兩種模型結論相同，結果均顯示兩者之間有直接相關。因納入文獻數過少，未進行漏斗圖檢驗發表偏倚結果。

圖2 顯性基因模型

圖3 隱性基因模型

討 論

我們對APE1(Asp148Glu)基因多態性與結直腸癌易感性之間的試驗研究進行Meta分析，結果顯示，APE1(Asp148Glu)基因多態性與結直腸癌易感性呈直接相關關系。本次研究結果主要在亞洲人中成立，未納入其他人種。

堿基切除修復始于DNA磷酸二酯鏈5'端至一個無嘧啶位點，然后聚集DNA聚合酶β和DNA連接酶Ⅲ，其中APE1基因在啟動堿基切除修復至關重要[11-12]。眾所周知，APE1等位基因的變異包括外顯子5中天冬氨酸變成谷氨酸，而這可能與對電離輻射及患癌危險因素高度敏感有關[1，6，12-13]，部分功能研究證實這一觀點。功能研究顯示，APE1 148Glu等位基因改變了核酸內切酶及DNA結合活性，從而削弱了與其他堿基切除修復蛋白的傳達能力，增加了暴露在電離輻射時的有絲分裂延遲[6，8]。考慮到APE1在多種生物學功能中的重要作用，例如基因轉錄及DNA修復，APE1 Asp148Glu多態性可能調節結直腸癌發展的風險在生物學上是合理的。有研究表明，APE1(Asp148Glu)及hOGG1(ser326cys)基因被認為是BER途徑的一部分，用于修復氧化損傷。最近在健康受試者中突出了這些基因多態性與功能表達之間的關系，表明兩個多態性的變異等位基因與顯著降低的BER率相關[7，14]。有研究指出，乳腺癌病例中延長的細胞周期延遲與APE1 Asp 148 Glu XRCC1 ARG399Gln 等位基因變異數量有關[6]。此外，APE1的轉錄增加在具有OGG1 326 ser等位基因的結直腸癌病人中被觀察到。這些結果表明，APE1(Asp148Glu)多態性可能是導致腫瘤發生的其他基因的協同因子[15-16]。

結直腸癌的發生發展是一個復雜的過程，與環境、飲食、習慣及基因等多種因素有關。本Meta分析結果表明，APE1(Asp148Glu)基因多態性與結直腸癌易感性之間呈直接相關關系，無論是顯性基因模型或者隱性基因模型，基因型A都可增加結直腸癌易患性，同時APE1通過多種復雜機制參與到結直腸癌的發生發展過程。

APE1基因作為DNA堿基切除修復基因，多種因素可引起其發生變異，從而導致APE1基因原有功能發生變化，繼而引起細胞發生多方面生化及生物學行為改變。根據實驗分析推測APE1變異可通過改變癌癥發生發展過程中的部分相關因子ap-1，核因子-κB，myb，缺氧誘導因子-1α，HLF，PAX和p53的活躍性、長期慢性炎癥刺激對細胞功能及細胞生物學行為的影響、電離輻射下細胞有絲分裂改變以及BER基因相關功能之間的關系改變來促進結直腸癌的發生發展。APE1(Asp148Glu)基因型多態性與結直腸癌易患性呈直接相關關系，未來是否可將其納入為結直腸癌一項輔助檢查指標，需進行更多實驗對腫瘤的分型、浸潤深度、淋巴結轉移程度以及病人年齡、性別等進行詳細的分組及分析研究，以證實APE1(Asp148Glu)基因型在結直腸癌篩查及診斷中的意義。

本研究未納入歐洲、非洲等其他地區及人種的數據，并且納入文獻數目較少，且納入病例皆為病例對照研究，無法控制各種偏倚因素，降低了研究分析的可靠性，分析過程中有較多混雜因素。仍需大樣本及多種人種實驗研究來確證此結論。

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AssociationbetweenAPE1(Asp148Glu)genepolymorphismandcolorectalcancersusceptibilityameta-analysis

YUHaiyue，LIUZhenghao，CUIJunpeng，etal.

(DepartmentoftheGeneralSurgery，ShengjingHospital，ChinaMedicalUniversity，Shenyang110001，China)

ObjectiveTo preliminary discuss the relationship between APE1(Asp148Glu) gene polymorphism and colorectal cancer susceptibility.MethodsDatabases including PUBMED，CNKI，MEDLINE as well as others were searched for the studies in the field of APE1(Asp148Glu) polymorphism and colorectal cancer susceptibility.Then we searched all of the relevant literature from the data of their establishment to April 4，2017，screened the literature according to established access criteria，extracted useful information and evaluated the timeliness and authority of the literature.We used the RevMan 5.3 software to perform the meta-analysis.And finally we had included in 4 case-control studies，involving 3397 cases in total(1492 cases in colorectal cancer group and 1905 cases in control group).APE1 gene is divided into AA，A/G，GG type，If we set A as dominant gene，genotyping can be combined to compare AA+A/G with GG.If we set A as recessive gene，genotyping can be combined to compare GG+A/G with AA.ResultsMeta-analysis showed that A was a dominant gene[OR=1.44，95% CI (1.22，1.70)，P<0.05]; A was a recessive gene[OR=1.17，95% CI (1.02，1.36)，P<0.05 ].ConclusionRegardless of recessive and dominant gene model，the genotype A of APE1 gene (Asp148Glu) promotes the development of colorectal cancer.

colorectal cancer; APE1; Meta-analysis

2017-04-13)

(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.10.015

110001 遼寧沈陽，中國醫科大學附屬盛京醫院普外科

劉寶林，Email：liubl55@hotmail.com