淺談藥品生產過程的偏差管理

張鳳 李寧 馬冉(山東魯抗舍里樂藥業有限公司，山東 濟寧 272021)

淺談藥品生產過程的偏差管理

張鳳 李寧 馬冉(山東魯抗舍里樂藥業有限公司，山東 濟寧 272021)

偏差管理是質量控制的有效工具，方便質量回顧和趨勢分析，符合以預防為主，持續改進的質量方針，為產品質量的持續改進指明方向，合理的應用能有效提高藥品質量安全。但目前制藥企業對偏差認識不夠全面，執行起來五花八門，甚至有的企業執行起來難度較大，往往是生產單位不知怎么界定，質量管理部門又不能給與很好的指導。本文作者結合自己實際工作經驗及相關法律法規，淺談一下對偏差的認識。

質量;GMP;偏差;風險

偏差（Deviation）：對批準的指令或規定的標準的任何偏離。涉及所有GMP執行的偏差，包括原料、產品、工藝過程、程序、標準、廠房設施、環境控制、安全、計量校準、驗證過程等。

重大偏差：是指嚴重違反GMP，由于使用了不適當的方法或控制手段，會導致影響產品的安全或功效，影響到產品質量，檢查失敗會導致產品停產、召回或嚴重投訴等嚴重不良影響，在批準繼續生產之前需采取糾正措施。例如物料平衡超出規定的范圍，生產過程中操作方法錯誤，生產過程中設備突然異常，可能影響產品質量。

次要偏差：是指對產品質量、安全功效或生產及分析有輕微影響或沒有影響的偏差，但是會對產品的包裝外觀產生影響，處理不當會導致外觀投訴或訂單延遲。

1 偏差管理的的目的及意義

偏差管理是把過去根據檢驗結果的延遲處理發展成檢驗結果趨勢處理，不是等到出現不合格才采取糾正措施，而是根據檢驗結果發現不良趨勢就及時采取糾正預防措施。調查偏差，調查問題原因，采取糾正預防措施，減少最終產品的返工、報廢以及其他質量風險，通過數據趨勢及時發現問題的源頭介入調查，防止類似問題的重復發生，進而推動管理、技術、質量的進步。偏差管理的好壞直接體現了一個企業防患于未然還是起火滅火的質量管理態度，目前，根據趨勢數據在問題明顯之前就介入調查，亦或問題很明顯時才主動調查往往能反映一分公司的質量控制程度。

2 偏差的流程

(1)問題發生，崗位員工發現并記錄

(2)發生崗位安排應急處理及偏差單位組織調查并報質量部

(3)質量部組織相關人員對偏差進行評估，確認偏差是否影響到產品的質量、安全性、有效性，是否違反了藥品的法律法規要求，對偏差進行分級。重大偏差高層介入。

(4)徹底調查完畢，做風險評估

(5)根據風險評估情況啟動糾正預防措施

(6)最后根據需要修訂或新建SOP避免類似問題的發生

3 偏差的應用誤區

(1)偏差產生的范圍應該以是否影響質量、安全、有效性為落腳點，《藥品生產質量管理規范》247條明確規定各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程，防止偏差的產生。249條任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。也就是說偏差是圍繞質量而言的，只有生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程的執行偏離才算偏差。具體界定就是：人員（培訓、資質、失誤）、物料（收發貨、運輸）、生產及檢驗過程控制、文件管理（受控、合理性）、設備的清潔、維護保養、儀表的校驗校正，環境控制、以及其他任何影響質量的行為。例如，某處架空熱水管道滲漏，既沒有影響使用熱水工段的生產，也沒有因滲漏而污染物料或環境，或對人員造成傷害。該滲漏可能很明顯，如是接口法蘭墊片老化，也可能不明顯，可以經調查來確定其原因。

(2)把差錯、錯誤也當作偏差來處理，如：有的企業買錯東西、空桶被風吹到、員工違紀算做偏差顯然是不對的。偏差和差錯怎能混為一談。偏差是客觀的，偏差需要企業應用技術進步或提高技術手段得到有效控制。差錯是人為的，是通過管理制度提升，員工素質提高加以防范，把差錯當作偏差來管理，動用強大的人力物力做分析，往往就是員工的筆誤或者精神狀態所影響豈不可笑，我們拿什么精力實現全過程的質量管理呢。

(3)藥品生產企業實施偏差不應規定數量，因為管理理念、執行力、設備儀表的先進程度，人員素質的不同等等，各個部門及生產單位按照常規思路硬性規定數量實在有點匪夷所思。往往生產單位為了應付上面檢查，隨意制造偏差，正在的生產管理監督中的偏差往往在忙于應付這些而被忽略。違背了偏差的理念，偏差發生崗位的人員及時記錄偏差并將偏差及時、如實地報告給崗位管理人員，按照崗位管理人員的安排采取應急處理措施。從而最大程度減少對產品的質量影響。

(4)偏差與OOS的區別模糊不清，偏差是對批準的指令或規定的標準的任何偏離，發生于藥品生產的全過程；OOS（Out of Specification）即檢驗結果超標，是指檢驗結果超出法定標準及企業制定標準的所有情形，調查結果是決定產品合格與否的重要依據，最先發起于質檢部門，根據需要確定不是檢驗的問題擴大到生產或其他部門。

小結：制藥企業必須正確認識偏差，對偏差調查及相關的分析風險評估和糾正預防措施，針對數據趨勢發現偏差并積極采取措施介入調查，根據原因分析積極主動修改文件、規程，防止類似偏差的重復出現，可有效提高產品質量，對質量管理有著重大的意義。

[1]藥品生產質量管理規范.

[2]藥品GMP指南（原料藥）.

[3]ICH Q7A.