基于復雜網絡的曾斌芳治療慢性乙型肝炎用藥規律研究

郭峰 王曉忠 馬燕 王曉波 莊小芳 樂永紅 王燕

摘要：目的 分析曾斌芳教授治療慢性乙型肝炎（CHB）用藥規律，為臨床提供借鑒。方法 收集曾斌芳教授2014年1月-2015年12月于新疆維吾爾自治區中醫醫院肝病科門診和住院治療的CHB病歷。采用復雜網絡及點式互信息法等數據挖掘方法，對納入病歷的證候、癥狀、治法和用藥，以及相互間關聯進行分析。結果 收集病例132例，共計277診次、277首處方。高頻癥狀依次為倦怠乏力、腹脹、脅痛、雙下肢水腫等；高頻證候依次為肝郁脾虛、濕熱內蘊、肝膽濕熱、肝郁氣滯、氣滯血瘀等，其中肝郁脾虛證最為常見，達126診次（45.5%）；常見治法依次為和血柔肝健脾、清利濕熱、滋養肝腎、理氣活血、活血運脾等。采用點式互信息法具體分析CHB肝郁脾虛證的“證-癥-治-藥”關系，結果表明，其辨證要點為倦怠乏力、口干、右脅肋隱痛、納呆、腹脹，以和血柔肝健脾為主要治法，常用藥物為柴胡、黨參、黃芩、當歸、赤芍、炙甘草、法半夏、生地黃、香附等；復雜網絡分析結果表明，CHB肝郁脾虛證核心處方為小柴胡湯合四物湯。結論 曾斌芳教授治療CHB注重整體觀念及臟腑傳變，用藥以和血柔肝、疏肝健脾為主，配以滋陰軟堅散結、清熱解毒利濕之品。

關鍵詞：慢性乙型肝炎；名醫經驗；數據挖掘；用藥規律

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.024

中圖分類號：R2-05；R259.126.2 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）02-0094-04

曾斌芳為主任醫師、教授、醫學博士、博士研究生導師，現任新疆醫科大學中醫學院副院長、新疆維吾爾自治區中醫藥研究院中西醫結合肝病研究室主任，為第二批全國名老中醫藥專家劉繼祖教授的學術繼承人、第五批全國名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，具有豐富的臨床和藥物研究經驗，對慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的診治有獨到見解。本研究運用臨床科研信息一體化技術平臺[1]，將曾斌芳教授治療CHB的信息數據化、結構化，建立醫案數據庫，采用復雜網絡分析系統和點式互信息法，對其辨證、用藥等隱性知識進行挖掘，揭示曾斌芳教授臨床思維模式、診療規律，形成CHB的辨證方案和核心處方。

1 資料和方法

1.1 數據來源

病例數據來源于2014年1月-2015年12月曾斌芳教授診治的新疆維吾爾自治區中醫醫院肝病科門診和住院的CHB患者，共132例、277診次。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①CHB的診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治指南2010版》[2]，中醫診斷標準符合《中藥新藥臨床指導原則（試行）》[3]；②采用中草藥治療，患者年齡、性別、發病時間、合并用藥不限。③同意參加該項研究。排除標準：①合并丙型肝炎病毒或其他病毒性肝炎者；②經確診由其他原因引起的慢性肝病包括脂肪肝、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性、淤膽型肝炎等；③在入選階段，患有肝衰竭和肝細胞癌，或者任何一種惡性腫瘤的患者；④酗酒和吸毒史；⑤妊娠及哺乳期患者。

1.3 數據采集

①一般信息：患者基本信息包括姓名、出生年月、性別、民族、職業、婚姻狀況等；②病史：主訴、現病史、刻下癥；③診斷：中醫疾病診斷、中醫證候診斷及西醫診斷，并記錄修正診斷和補充診斷；④辨證要點和體會；⑤治療原則和治療方法；⑥中藥處方：方名、藥名、劑量、給藥方式及特殊用法等。

1.4 數據規范與錄入

按照2002版《中藥新藥臨床指導原則》[3]規范證候、癥狀名稱，按照全國中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材《中藥學》[4]規范藥物名稱。將規范后的數據錄入臨床科研信息一體化系統，建立相應數據庫，分析數據挖掘計劃和內容，并進行數據集成、預處理、規則處理等。

1.5 數據分析

1.5.1 復雜網絡分析方法 通過計算復雜網絡的節點度及度分布、平均距離、集聚系數等基本特征度量以及其他的特征度量如介數、度相關、節點相似度等，并與已知的隨機網絡、小世界網絡、無尺度網絡的特征進行比較，分析中藥處方藥物配伍網絡的核心藥物、藥物配伍和用藥加減規律[5]。

1.5.2 點式互信息法 建立相關因素如癥狀、藥物、人口統計學指標和基線理化指標等與療效指標的對應關系數據，即計算相關因素與療效指標的二元頻度關系，然后計算簡化點式互信息。基于互信息數值排序確定某療效指標的相關影響因素。將“證-癥-治-藥”作為事件，分析之間的相關性，以期發現臨床要素間內在的規律[6]。

2 結果

收集CHB病例132例、共277診次，其中男性78例、女性54例，平均年齡（43.3±9.3）歲。涉及277首處方，121味藥物。

2.1 高頻癥狀

3 討論

“證-癥”相關度即指證候的辨治要點。本研究結果表明，曾斌芳教授治療CHB辨證要點為倦怠乏力、腹脹、脅痛、雙下肢水腫等。CHB肝郁脾虛證辨證要點為倦怠乏力、口干、右脅肋隱痛、納呆、腹脹等。曾斌芳教授在辨證中重視“肝病傳脾”的核心環節。肝者，罷極之本，肝木旺則乘脾土，脾主四肢，脾虛則清陽不達四末，故倦怠乏力；脾失升清，津液不能上承，故口干；肝脈布脅肋，肝郁氣滯、不通則痛，故右脅肋隱痛；肝氣郁滯，木不疏土，脾失健運，濕邪內生，氣滯水濕蘊阻中焦，故腹脹；肝胃不和，胃失和降，故納呆。

曾斌芳教授治療CHB常用方法為和血柔肝健脾、清利濕熱、滋養肝腎、理氣活血、活血運脾等。治療CHB肝郁脾虛證常用藥物為柴胡、黨參、黃芩、當歸、赤芍、炙甘草、法半夏、生地黃、香附等，其藥物組成以小柴胡湯合四物湯為基礎方；歸經以脾經、肺經、肝經為主。肝苦急，急食甘以緩之；肝欲散，急食辛以散之，以辛補之，以酸瀉之。曾斌芳教授基于“治未病”思想，以甘味藥（黨參、炙甘草、生姜、大棗、炙黃芪等）補中實脾、緩肝之急，防“肝病傳脾”之變；“肝欲散，急食辛以散之，以辛補之”為治則，以辛味藥（柴胡、陳皮、香附、郁金等）行氣和血；《臨證指南醫案》概括肝的特性：“體陰用陽，其性剛，主動主升。”《類證治裁》：“肝為剛臟，職司疏泄，用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和。”以當歸、赤芍、丹參、生地黃養血柔肝；以苦味之藥（黃芩、茵陳、白花蛇舌草等）清熱解毒利濕；以咸味之藥（龜甲、鱉甲等）滋陰補腎、滋水涵木。風淫于內，治以辛涼，佐以苦辛，以甘緩之，以辛散之。

《難經》載：“見肝之病，則知肝當傳之于脾。”《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾。”肝郁氣滯，疏泄失常，肝木旺則乘脾土，脾失健運，氣滯濕阻蘊，阻肝絡，或脾虛濕濁內生，蘊而化熱，濕熱蘊阻，發為肝著；CHB以肝郁脾虛、濕熱內蘊為主證，治以和血疏肝健脾、清熱利濕；進一步發展至肝硬化代償期（肝纖維化）是在肝郁脾虛的基礎上，肝失疏泄，氣機郁滯，脾失健運，水濕蘊阻，氣滯濕阻蘊阻肝絡，致血運不暢、血絡不和而發為積聚，其中血絡不和是關鍵的病理因素，治以調和肝脾、和血通絡；而肝硬化失代償期在肝腎陰虛、脾虛的基礎上，多伴有氣滯濕阻、瘀滯蘊結，治以滋養肝腎、活血運脾。由于納入病例數量有限可能導致抽樣偏倚，而在肝著、積聚、鼓脹的每一階段，“肝郁脾虛、血絡不和”均為病機核心，因此，在CHB治療過程中始終以“和血柔肝、疏肝健脾”為法則。

本研究數據分析后進行專家訪談，得到曾斌芳教授的認可，“人機結合”分析結果基本一致。曾斌芳教授指出由于研究入組病例分層不均且已假定為治療有效病例，故存在一定局限性。因此，我們將在后續研究中進行分層及治療前后對比分析。

參考文獻：

[1] 劉保延.真實世界的中醫臨床科研范式[J].中醫雜志，2013，54（6）：451-455.

[2] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010版）[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24.

[3] 鄭莜萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：4.

[4] 陳蔚文.中藥學[M].北京：人民衛生出版社，2012：7.

[5] 李瀛，隋毅.基于復雜網絡的《傷寒論》六經病證用藥規律研究[J].中國中醫藥信息雜志，2016，23（8）：37-41.

[6] REINHOLZ M， RUZICKA T， SCHAUBER J.Cathelicidin LL-37：an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease[J]. Ann Dermatol，2012，24（2）：126-135.