β-環糊精在靶向遞藥系統中的研究進展

陳沁文(南京林業大學 理學院，江蘇 南京 210037)

β-環糊精在靶向遞藥系統中的研究進展

陳沁文(南京林業大學 理學院，江蘇 南京 210037)

β-環糊精自身或與其他大分子共同構建的藥物傳遞介質可以同病變細胞表面的各種特異性受體相互識別，從而達到定點釋放藥物的功能。本文以相配與β-環糊精的主要受體類型綜述了β-環糊精在遞藥系統中機理的最新研究進展，并對其發展方向及前景作了展望。

β-環糊精；靶向遞藥系統；抗腫瘤

現如今，由于部分臨床藥物給藥后呈全身分布，在特定腫瘤區域達不到有效濃度，降低了藥物治療效果。在生物學方面，β-環糊精在低濃度下不會干擾微生物細胞，具有無毒性，生物可降解性的特點。

1 基于β-環糊精的靶向遞藥受體

1.1 葉酸受體

葉酸受體可經受體介導內吞攝入胞漿。葉酸受體在人體癌細胞表面過度表達，在正常細胞中不表達，可定點遞藥。Sal?maso等以聚乙二醇二胺為連接體，使葉酸活性酯和氨基化的β-CD相連獲鍵接物，以對KB細胞進行的葉酸競爭實驗確認對葉酸受體有特異性識別。周等利用金剛烷作連接體，包載抗癌藥物阿霉素，合成葉酸與β-CD的鍵接物。在激光共聚焦顯微鏡下觀察可得大分子通過內吞作用進入腫瘤細胞，藥物攝入量大于非復合物的8倍。Okamatsu等合成出一種6位羥基由葉酸全取代的β-CD衍生物，易與藥物形成穩定包合物，在以KB細胞為對象的實驗中可明顯提高阿霉素、長春堿等抗癌活性。于樹玲等合成了以帶一個疊氮基團的β-CD衍生物為封端試劑的β-CD聚輪烷接有葉酸分子，以輪烷內空腔對紫杉醇負載，載藥量達29%，可被癌細胞以內吞作用攝入[1]。

1.2 透明質酸受體

透明質酸廣泛存在于人體內，是一種帶負電荷的線性糖胺聚糖。透明質酸有潤滑關節和連結締組織等作用。透明質酸可與受體CD44識別，通過其介導的內吞作用進入細胞。CD44受體在腫瘤細胞表面過度表達，可在CD載體分子中引入透明質酸配體，使載體分子具靶向性。

Hahn等研究發現，透明質酸取代比35%的HA-QDot可對HA受體良好定位，透明質酸取代程度較低的可用于將核苷酸靶向遞入細胞，應用于靶向治療。劉育等合成一種基于透明質酸修飾的CD和金剛烷順鉑前藥通過β-CD與金剛烷結合成納米粒子制備組裝體。采用人類乳腺癌細胞和小鼠成纖維細胞實驗，驗證了組裝體進入細胞是通過以細胞受體為媒介的內吞作用。對于小鼠細胞，順鉑和金剛烷順鉑前藥對其有殺傷作用，而該組裝體的殺傷作用很小，說明其副作用較小，可定點作用于腫瘤細胞[2]。

1.3 轉鐵蛋白受體

轉鐵蛋白是由肝臟合成的一種單鏈糖蛋白，直接參與鐵在體內的代謝、吸收、貯存和在各利用部位之間的轉運。轉鐵蛋白是轉鐵蛋白受體的天然配體，兩者可特異性結合。

將具有生物相容性的聚合物如脂質體、聚乙二醇、聚乙烯亞胺等與轉鐵蛋白一起構成藥物傳遞系統，使藥物的親水性、穩定性及靶向功能增加。Davis等構建了基于環糊精-轉鐵蛋白的核酸傳遞系統。他們利用環糊精線形聚合物、聚乙二醇、轉鐵蛋白、siRNA四個部分進行自組裝得到納米粒,實現siRNA靶向運輸。Hotchkiss等以轉鐵蛋白靶向的CD聚合物將抗細胞凋亡的siRNA轉入淋巴細胞，實現減少淋巴細胞的凋亡的效果，降低壞血癥和骨髓瘤的抗藥能力。

1.4 整合素受體

整合素是一個由許多結構和功能相似的蛋白質組成的膜受體，是細胞表面具有信號傳導和黏附功能的重要受體。整合素αvβ3可在多類腫瘤細胞表面高度表達。整合素能夠與它們的配體蛋白相互識別位點，實現靶向作用的目標。

張等成功合成由α-CD和β-CD構成的二聚體具備親水性和疏水性位點，可以通過主客體分子間的相互作用形成膠束，含RGD的短肽被引入作配體。惡性腫瘤與正常細胞存在差別，將PEG以苯亞胺鍵接到膠束上，避免正常組織破壞短肽。當膠束處正常環境時，短肽被PEG保護，使大分子不具有腫瘤靶向性。當膠束到癌細胞周圍，酸性和PEG的羥基作用，使RGD配體裸露產生靶向性，避免對正常組織和細胞的破壞。繆等將RGD和β-CD衍生物納米粒的表面鍵接紫杉醇。由實驗得該粒子對表面富含αvβ3的小鼠黑色素瘤細胞靶向結合比單獨藥物效果強。

1.5 去唾液酸糖蛋白受體

去唾液酸糖蛋白受體存在于肝細胞的表面，有專一識別末端含半乳糖或半乳糖殘基糖蛋白的功能。

將β-CD與含半乳糖基的分子形成鍵接物，通過鍵接或CD空腔包合的形式與藥物相結合，可形成藥物-CD-半乳糖的靶向輸送體系。CD起到了增強藥物水溶性、增強半乳糖基與受體的識別能力及傳遞釋放藥物的作用。Yasuda等利用半乳糖基葡糖氨基乙硫醇和鹵代的β-CD反應生成單取代和全取代的糖基取代β-CD，以表面等離子共振顯示與糖基單取代β-CD比，全取代的β-CD與戊糖核酸和阿霉素的結合常數提高16和21倍，糖基取代CD表現出的包合特征在靶向藥遞應用中起重要作用。Davis等將金剛烷-聚乙二醇鍵接物引入經聚乙烯亞胺修飾的β-CD聚合物，由于金剛烷與β-CD能形成高穩定的包合物，在PEG的另一端接上半乳糖基團作為靶向配體。實驗證實引入半乳糖基團的組裝體對人類肝癌細胞有一定的靶向效果。

除此之外，低密度脂蛋白和雌激素也是良好的靶向遞藥受體。

2 結語

本文基于β-CD的受體的結合方式綜述靶向藥遞系統原理，并介紹了研究突破。利用生物特異性受體在腫瘤等病灶細胞表面高度表達的特點，將可相互識別的靶向配體加入遞藥載體中，構建靶向藥物傳遞系統。β-CD藥遞系統，改善藥物分子不良性質，提高藥物傳遞效率，在藥物靶向研究與開發領域進行深入研究具有重要意義。

[1]趙永亮.β-環糊精研究及應用進展[J].河南工業大學學報2014.

[2]韓彬.基于環糊精的靶向藥物傳遞系統[J],化學進展,2014.