畸胎瘤術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能正常患者輔助生殖治療過(guò)程及結(jié)局分析

宋天然，孫海翔，王玢

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，南京 210008)

畸胎瘤術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能正常患者輔助生殖治療過(guò)程及結(jié)局分析

宋天然，孫海翔*，王玢

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，南京 210008)

目的 探討畸胎瘤及其手術(shù)治療對(duì)輔助生殖治療過(guò)程及結(jié)局的影響。 方法 回顧性分析 2012年1月至2015年12月在我院生殖醫(yī)學(xué)中心行體外受精胚胎移植/卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)(IVF/ICSI)助孕的畸胎瘤術(shù)后患者70例(A組)，對(duì)照組為輸卵管積水術(shù)后不孕患者78例(B組)，對(duì)兩組患者的一般情況、首次超促排卵過(guò)程及妊娠結(jié)局進(jìn)行比較。 結(jié)果 畸胎瘤術(shù)后患者與對(duì)照組間的取卵周期促性腺激素用量、獲卵數(shù)、正常受精率、卵裂率及有效胚胎數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組間的鮮胚周期臨床妊娠率、著床率、流產(chǎn)率亦無(wú)顯著性差異(P>0.05)。對(duì)照組凍胚移植周期臨床妊娠率(82.14%)、著床率(64.71%)均顯著高于A組(58.14%，37.50%)(P<0.05)，而兩組間累計(jì)臨床妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 卵巢儲(chǔ)備功能正常的畸胎瘤剝除術(shù)后患者所獲卵母細(xì)胞數(shù)量及胚胎質(zhì)量均無(wú)明顯下降，提示畸胎瘤及其手術(shù)治療對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量無(wú)明顯影響。但凍胚周期臨床妊娠率及著床率明顯降低，建議這些患者盡可能采用可鮮胚移植的促排方案。

卵巢畸胎瘤； 輔助生育； 卵巢反應(yīng)； 臨床結(jié)局

(JReprodMed2017，26(2)：133-137)

卵巢成熟性畸胎瘤(mature teratomas)是最常見(jiàn)的卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，約占全部卵巢腫瘤的5%～25%，絕大多數(shù)發(fā)生于育齡期女性，以20～40歲多見(jiàn)，而這些患者多數(shù)仍有生育要求[1-3]。目前卵巢畸胎瘤治療仍以手術(shù)為主[4]，但畸胎瘤及其手術(shù)治療是否對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育及其后胚胎發(fā)育產(chǎn)生影響研究尚少。為此，本文回顧性分析了我中心2012年1月至2015年12月，畸胎瘤術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能正?；颊咻o助生育促排過(guò)程及妊娠結(jié)局，將其與輸卵管積水術(shù)后患者相比，探討其卵母細(xì)胞及胚胎發(fā)育情況。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

回顧性分析2012年1月至2015年12月在本院生殖醫(yī)學(xué)中心行體外受精胚胎移植/卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)(IVF/ICSI)助孕的畸胎瘤術(shù)后患者70例，年齡23～37歲?；チ龌颊?A組)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有手術(shù)剝除畸胎瘤病史，且病理診斷為卵巢成熟性畸胎瘤；(2)輔助治療前評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能正常：年齡<40歲，基礎(chǔ)血清卵泡刺激素(bFSH)<10 U/L，雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇狀卵泡(bAFC)之和>7個(gè)[5]；(3)采用長(zhǎng)方案促排。對(duì)照組輸卵管積水患者78例(B組)入選標(biāo)準(zhǔn)為：(1)因輸卵管積水行輸卵管切除或結(jié)扎手術(shù)的不孕患者；(2)按上述標(biāo)準(zhǔn)卵巢儲(chǔ)備功能正常；(3)采用長(zhǎng)方案促排。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有過(guò)IVF助孕病史；(2)子宮腺肌癥患者；(3)子宮內(nèi)膜異位癥患者；(4)子宮肌瘤患者；(5)子宮內(nèi)膜損傷患者；(6)盆腔結(jié)核患者；(7)無(wú)卵巢手術(shù)病史。本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書(shū)。

二、研究方法

1.刺激方案：兩組患者均采用長(zhǎng)方案，降調(diào)藥物為促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a，曲普瑞林，達(dá)必佳，輝凌制藥，德國(guó))，降調(diào)滿意后(E2≤146.4 pmol/L；FSH≤5 U/L；LH≤5 U/L；內(nèi)膜厚度≤5 mm；卵泡直徑<10 mm)，給予重組卵泡刺激素(rFSH，果納芬，雪蘭諾，瑞士)150～300 U/d啟動(dòng)，4～5 d后B超監(jiān)測(cè)，調(diào)整促性腺激素(Gn)用量。當(dāng)2～3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm，注射HCG，36～38 h后取卵[6]。

2.胚胎培養(yǎng)及移植：取卵后4～6 h加入處理后精子進(jìn)行IVF或ICSI。體外培養(yǎng)2～3 d后評(píng)估胚胎質(zhì)量，選擇優(yōu)質(zhì)胚胎移植或冷凍。優(yōu)質(zhì)胚胎標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)育速度正常，如體外培養(yǎng)第2天的4細(xì)胞或第3天的6～8細(xì)胞；胚胎形態(tài)評(píng)分3～4分[7]。受精率為受精胚胎數(shù)與獲卵數(shù)之比，正常受精率為正常受精胚胎數(shù)與獲卵數(shù)之比。卵裂率為正常受精后有卵裂的胚胎與正常受精的胚胎數(shù)之比。

3.凍融移植周期(FET)：激素替代周期從月經(jīng)第1天開(kāi)始，給予雌激素14～20 d，內(nèi)膜厚度≥8 mm時(shí)，給予孕激素4～5 d后進(jìn)行胚胎移植。自然周期監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育和LH值，在LH峰出現(xiàn)的第4天或排卵后的第3天進(jìn)行胚胎移植。

4.隨訪及妊娠結(jié)局的判定：胚胎移植后繼續(xù)黃體支持，移植2周血β-HCG升高，初步判斷可能妊娠；移植4周后宮內(nèi)、外探及孕囊者，為臨床妊娠；妊娠28周前分娩者，為流產(chǎn)。累計(jì)妊娠率=(鮮胚移植妊娠數(shù)+凍胚移植妊娠數(shù))/取卵周期數(shù)。

三、觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)

年齡、bFSH值、bAFC數(shù)反映患者卵巢儲(chǔ)備功能，與原發(fā)或繼發(fā)不孕、IVF或ICSI助孕方式一起反映患者一般生育情況。促排過(guò)程主要通過(guò)促排天數(shù)、Gn用量、HCG日E2水平、獲卵數(shù)反映。促排結(jié)果判斷指標(biāo)主要有獲卵數(shù)、受精率、正常受精率、卵裂率、有效胚胎數(shù)、臨床妊娠率(臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù))、著床率(著床胚胎總數(shù)/移植胚胎總數(shù))、流產(chǎn)率(流產(chǎn)數(shù)/臨床妊娠數(shù))及累計(jì)妊娠率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況比較

本中心符合納入標(biāo)準(zhǔn)的畸胎瘤患者(A組)共70例，輸卵管積水患者(B組)78例。IVF周期130個(gè)(占87.84%)，ICSI周期18個(gè)(占12.16%)；原發(fā)性不孕79周期(53.38%)，繼發(fā)性不孕69周期(46.62%)。

A組與B組比較，患者年齡、bFSH值、bAFC均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，兩組間原發(fā)不孕及IVF方式所占比例亦無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、促排過(guò)程及卵母細(xì)胞受精與胚胎情況比較

A組與B組比較，組間促排天數(shù)及Gn用量、HCG日E2水平、內(nèi)膜厚度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組間取卵數(shù)、受精率、正常受精率、卵裂率及有效胚胎數(shù)的差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

三、臨床結(jié)局比較

鮮胚周期A組有56個(gè)移植周期，B組有60個(gè)移植周期，A組鮮胚移植率與B組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；兩組間移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、著床率、流產(chǎn)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但胚胎評(píng)分A組略高于B組，且有顯著性差異(P<0.05)。其中A組有2例異位妊娠，B組無(wú)異位妊娠發(fā)生(表3)。

至2015年12月底A組共有43個(gè)凍胚移植周期，B組有28個(gè)凍胚移植周期，兩組間移植胚胎數(shù)、胚胎評(píng)分、流產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但B組臨床妊娠率及著床率顯著高于A組(P<0.05)。其中A組有1例異位妊娠(表4)。但統(tǒng)計(jì)累計(jì)妊娠率顯示A組為60(85.71%)，B組為65(83.33%)，兩組比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

組別例數(shù)年齡(歲)bFSH(U/L)bAFC(個(gè))原發(fā)性不孕IVF助孕A組7029.70±3.747.29±1.727.68±3.6545/70(64.29)58/70(82.86)B組7829.83±3.907.25±1.816.87±2.6534/78(43.59)72/78(92.31)

組別例數(shù)Gn天數(shù)(d)Gn用量(U)HCG日E2(pmol/L)內(nèi)膜(mm)A組7010.74±1.952267.32±754.4116177.69±7356.6311.12±1.98B組7810.36±1.632188.94±733.9818198.28±9773.6110.52±1.97組別例數(shù)取卵數(shù)(個(gè))受精率(%)正常受精率(%)卵裂率(%)有效胚胎數(shù)(個(gè))A組7011.96±5.0688.88±14.4278.26±17.0595.77±7.775.49±2.81B組7810.99±5.1687.58±15.3873.38±18.5892.61±13.234.73±2.97

組別例數(shù)移植周期率移植胚胎數(shù)(個(gè))胚胎評(píng)分臨床妊娠率著床率流產(chǎn)率異位妊娠A組7056/70(80.00)1.96±0.193.71±0.3935/56(62.50)53/110(48.18)1/35(2.86)2B組7860/78(76.92)1.97±0.183.58±0.53*42/60(70.00)61/118(51.69)1/42(2.38)0

注：與A組相比，*P<0.05

組別例數(shù)移植周期數(shù)內(nèi)膜(mm)移植胚胎數(shù)(個(gè))胚胎評(píng)分A組70439.30±0.821.86±0.353.61±0.37B組78289.25±1.261.82±0.393.59±0.38組別例數(shù)臨床妊娠率著床率流產(chǎn)率異位妊娠A組7025/43(58.14)30/80(37.50)2/25(8.00)1B組7823/28(82.14)*33/51(64.71)*1/23(4.35)0

注：與A組相比，*P<0.05

討 論

研究認(rèn)為畸胎瘤來(lái)源于生殖細(xì)胞，這些全能細(xì)胞在胚胎第4～7周由卵黃囊后壁經(jīng)背側(cè)腸系膜向生殖嵴遷移，形成性腺；若因某些原因停留在不恰當(dāng)?shù)奈恢茫琪厩?、尾骨、卵巢等處，則可形成包括畸胎瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、卵黃囊癌、胚胎癌在內(nèi)的各種生殖細(xì)胞腫瘤?；チ鲇屑易寰奂瘍A向，且在不同種族間發(fā)病部位及病理類型有顯著差異，提示遺傳因素在發(fā)病中起一定的作用，但具體機(jī)制尚不清楚，生長(zhǎng)因子及類固醇激素可能會(huì)影響其大小和穩(wěn)定性。95%以上的卵巢畸胎瘤為良性，稱為成熟性畸胎瘤，由分化好的外、中、內(nèi)胚層來(lái)源的組織構(gòu)成[8]。對(duì)直徑大于3 cm的卵巢畸胎瘤應(yīng)行手術(shù)治療，傳統(tǒng)治療以開(kāi)腹手術(shù)為主，現(xiàn)主要采取腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)[9-11]。大的腫瘤可壓迫卵巢組織或影響周圍卵母細(xì)胞發(fā)育，手術(shù)治療也可造成正常卵巢組織的丟失，影響卵巢儲(chǔ)備功能[12]。本研究實(shí)驗(yàn)組均為成熟性畸胎瘤術(shù)后患者，輔助治療前評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能正常，但這種正常只是反映了殘余卵泡數(shù)量正常，而卵母細(xì)胞質(zhì)量及其對(duì)促排藥物的反應(yīng)是否受到畸胎瘤及手術(shù)治療的影響并不清楚，為此本研究比較了其與輸卵管因素不孕患者的促排過(guò)程、胚胎情況及妊娠結(jié)局。本文對(duì)照組選用的是因輸卵管積水行輸卵管切除或結(jié)扎手術(shù)的不孕患者，且這些患者卵巢未行手術(shù)、卵巢儲(chǔ)備評(píng)估正常，這樣可以消除腹腔手術(shù)帶來(lái)的非特異性卵巢功能損傷，更能反映畸胎瘤及其剝除術(shù)對(duì)卵巢的影響。

理論上卵巢手術(shù)均可能損傷卵巢功能，原因有：(1)手術(shù)剝除了過(guò)多的卵巢組織；(2)腹腔鏡下電凝止血使組織發(fā)生凝固性壞死，也造成了周圍卵巢組織的熱損傷；(3)阻斷卵巢皮質(zhì)部分血供，影響術(shù)后卵巢功能的恢復(fù)；(4)手術(shù)后局部炎癥引發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激及免疫反應(yīng)，影響卵母細(xì)胞質(zhì)量。臨床表現(xiàn)為卵巢儲(chǔ)備減少和控制性促排卵反應(yīng)性降低。Somigliana等[13]對(duì)卵巢囊腫剝除側(cè)與非手術(shù)側(cè)進(jìn)行了比較，顯示手術(shù)側(cè)基礎(chǔ)卵巢體積減小，促排后成熟卵泡明顯少于對(duì)側(cè)，提示囊腫剝除手術(shù)本身可能損傷卵巢儲(chǔ)備。王磊等[14]的研究顯示卵巢手術(shù)會(huì)使Gn用量增加，獲卵數(shù)減少，但對(duì)妊娠率無(wú)影響。Ragni等[15]的研究表明腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫切除術(shù)對(duì)卵巢功能的影響只限于卵泡數(shù)量減少，對(duì)受精率、優(yōu)胚率無(wú)影響。目前對(duì)卵巢畸胎瘤及其手術(shù)對(duì)卵巢的影響研究尚少。本研究排除了子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、內(nèi)膜損傷等可能影響卵母細(xì)胞質(zhì)量及胚胎著床的因素，結(jié)果顯示與單純輸卵管手術(shù)患者相比，畸胎瘤術(shù)后患者促排天數(shù)、Gn用量、HCG日E2水平、獲卵數(shù)兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩組患者對(duì)Gn反應(yīng)無(wú)差異。受精率、正常受精率、卵裂率、有效胚胎數(shù)、鮮胚周期妊娠率、著床率、流產(chǎn)率兩組間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示卵母細(xì)胞質(zhì)量?jī)山M間無(wú)明顯差異。雖然凍胚移植周期中輸卵管組臨床妊娠率及著床率明顯高于畸胎瘤組，但統(tǒng)計(jì)累計(jì)妊娠率時(shí)兩組間無(wú)差異。分析可能原因有：(1)凍融過(guò)程放大了配子質(zhì)量對(duì)胚胎發(fā)育的影響。胚胎凍融技術(shù)的發(fā)展極大地促進(jìn)了輔助生殖的進(jìn)步，但不管是傳統(tǒng)的慢速程序化冷凍還是現(xiàn)在廣泛使用的玻璃化冷凍，都可能對(duì)胚胎的發(fā)育潛能造成損傷。這與凍融過(guò)程中滲透壓變化、冷凍保護(hù)劑化學(xué)毒性作用等有關(guān)，解凍后胚胎會(huì)出現(xiàn)卵裂球受損現(xiàn)象、妊娠結(jié)局受到影響。因此，凍融過(guò)程對(duì)胚胎要求更高。畸胎瘤組凍胚周期妊娠率、著床率降低可能與該組解凍后胚胎發(fā)育潛能低于輸卵管因素組有關(guān)，提示畸胎瘤及其手術(shù)治療可能對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量有不良影響。(2)本研究樣本量偏少，凍胚周期移植數(shù)更少，可能會(huì)帶來(lái)統(tǒng)計(jì)誤差?；チ黾捌涫中g(shù)治療對(duì)卵母細(xì)胞的影響有待更大樣本的研究。

綜上所述，本研究顯示與輸卵管手術(shù)后IVF/ICSI助孕患者相比，卵巢儲(chǔ)備功能正常的畸胎瘤剝除術(shù)后患者長(zhǎng)方案促排時(shí)其對(duì)Gn的反應(yīng)無(wú)明顯變化，所獲卵母細(xì)胞數(shù)量亦無(wú)下降，鮮胚周期臨床妊娠率及累計(jì)妊娠率兩組間無(wú)明顯差異，提示畸胎瘤及其手術(shù)治療對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量無(wú)明顯影響。但凍胚周期臨床妊娠率及著床率明顯低于輸卵管因素者，提示其胚胎質(zhì)量可能仍略有不同，建議這些患者盡可能采用可鮮胚移植的促排方案。

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[編輯：侯麗]

IVF/ICSI treatment process and result in patients with normal ovary reserve function after teratoma operation

SONGTian-ran，SUNHai-xiang*，WANGBin

ReproductiveMedicalCenter，DrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210008

Objective：To study the influence of teratoma and its surgical treatment on outcome of assisted reproductive therapy.Methods：The data of 70 patients who had normal ovary reserve function after teratoma operation and underwent the first IVF/ICSI cycle(group A) in our hospital from Jan.2012 to Dec.2015 were analyzed.Meanwhile，78 patients after hydrosalpinx surgery were selected as the controls(group B).The general condition，the first induced ovulation process and pregnancy outcomes were compared between the two groups.Results：There were no significant differences in gonadotropin(Gn) doses，number of oocytes retrieved，normal fertilization rate，cleavage rates and number of available embryo between the patients after teratoma operation and the control group(P>0.05).In the fresh embryo cycle，there was no significant differencesin clinical pregnancy rate，implantation rate and abortion rate between the two groups(P>0.05).In the frozen embryo transfer cycle，the clinical pregnancy rate(82.14%) and implantation rate(64.71%)of group B were significantly higher than those of group A(58.14%，37.50%)(P<0.05).However，there was no significant difference of cumulative clinical pregnancy rate between the two groups(P>0.05).Conclusions：The number of oocytes retrieved and the embryo quality are not significantly decreased in the patients with normal ovary reserve function after teratoma operation.These results indicate that teratoma and its surgical treatment have no significant effect on oocyte quality.However，the pregnancy rate and implantation rate in FET cycle of this group are significantly lower，which suggests that these patients should receive fresh embryo transfer as far as possible.

Ovary teratoma； Assisted reproductive； Ovarian response； Clinical outcomes

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.006

2016-09-23；

2016-10-25

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金(81200410)；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)(BL2014003)

宋天然，女，江蘇蘇州人，博士，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

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