HPV疫苗預(yù)防宮頸癌的應(yīng)用研究

李響，金文婷，滿玉晶，杜一娜，劉芳銘

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)婦科專業(yè)，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040)

HPV疫苗預(yù)防宮頸癌的應(yīng)用研究

李響1，金文婷2#，滿玉晶2*，杜一娜1，劉芳銘1

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)婦科專業(yè)，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040)

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著全世界女性的健康。研究表明高危型HPV的持續(xù)感染是誘發(fā)宮頸癌的關(guān)鍵因素。隨著預(yù)防醫(yī)學(xué)研究的推進(jìn)，HPV預(yù)防性疫苗得以問世，并已在全世界諸多國(guó)家上市使用，使得未來(lái)宮頸癌的預(yù)防成為可能。目前已上市的HPV預(yù)防性疫苗包括四價(jià)疫苗Gardasil、二價(jià)疫苗Cervarix、九價(jià)疫苗Gardasil 9。本文對(duì)HPV預(yù)防性疫苗的應(yīng)用研究進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

宮頸癌； 人乳頭瘤病毒； 人乳頭瘤病毒預(yù)防性疫苗

(JReprodMed2017，26(2)：188-192)

宮頸癌是世界上女性高發(fā)的第3大惡性腫瘤，2008年導(dǎo)致約27.5萬(wàn)人死亡，其中15.98萬(wàn)發(fā)生在亞洲，88%發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家[1]。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明：2016年將有近13 000人被診斷并有4 000余人死于宮頸癌[2]。我國(guó)每年新增病例13.15萬(wàn)人，承受著宮頸癌所帶來(lái)的巨大威脅。

流行病學(xué)研究證實(shí)，約99.7%的宮頸癌患者合并人乳頭瘤病毒(HPV)的感染[3]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為大部分高危型HPV通過與宿主基因的整合、影響細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡、激活原癌基因、活化端粒酶等方式誘發(fā)子宮頸病變。特殊的免疫逃逸機(jī)制也是其逃避宿主的免疫清除作用，發(fā)展為持續(xù)感染的關(guān)鍵因素。針對(duì)病因，近幾年HPV預(yù)防性疫苗的上市，使宮頸癌的預(yù)防研究取得了顯著進(jìn)展。本文即對(duì)HPV預(yù)防性疫苗的應(yīng)用研究作綜述如下。

一、HPV的結(jié)構(gòu)與分型

HPV屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒，無(wú)包膜，呈20面體對(duì)稱結(jié)構(gòu)，直徑為45～55 nm，相對(duì)分子質(zhì)量約為50道爾頓，由DNA核心和2種結(jié)構(gòu)蛋白構(gòu)成。其DNA分子約含8 000個(gè)堿基對(duì)，其基因組分為3種存在方式：共價(jià)結(jié)合的閉合環(huán)狀DNA超螺旋結(jié)構(gòu)、開放的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和線狀結(jié)構(gòu)。分為3個(gè)功能區(qū)：(1)長(zhǎng)控制區(qū)(LCR)，又稱為上游調(diào)控(URR)或非編碼區(qū)(NCR)，其中包含控制病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制基因序列；(2)早期區(qū)(earlygene，E)，其中包含開放閱讀框(例如E1、E2、E4、E5、E6、E7)，參與病毒復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞轉(zhuǎn)化，是維持HPV病毒復(fù)制、編碼病毒蛋白和細(xì)胞內(nèi)病毒高拷貝數(shù)的基因；(3)晚期區(qū)(1ate gene；L)，編碼L1和L2衣殼蛋白，其中L1蛋白是HPV的主要衣殼蛋白，可在真核細(xì)胞內(nèi)自身組裝成病毒樣顆粒，具有較強(qiáng)的免疫原性，能刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體IgG和IgA。L2為次要衣殼蛋白，與HPV抗原多態(tài)性有關(guān)。

目前已發(fā)現(xiàn)的HPV約有150種亞型，根據(jù)其致癌能力分為高危型和低危型。低危型包括HPV6、11、30、39、42、43型等，主要引起肛門皮膚及男性外生殖器、女性大小陰唇、尿道口、陰道下段的良性外生性疣類病變及低度子宮頸上皮內(nèi)瘤變等[4]。高危型包括HPV16、18、31、33、35、45、51、52、56、58型和HPV 61型，主要誘發(fā)生殖器癌、宮頸癌及癌前病變。其中全世界范圍內(nèi)70%以上的宮頸病變是由HPV16及18導(dǎo)致的[5]。

二、HPV預(yù)防性疫苗的應(yīng)用研究

目前已在國(guó)外上市的HPV預(yù)防性疫苗有3種，包括第一代于2006年6月獲美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的四價(jià)HPV16/18/6/11疫苗(Gardasil)和2009年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的二價(jià)HPV16/18疫苗(Cervarix)，第二代九價(jià)疫苗(Gardasil 9)也于2014年末獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市[6]。

1.HPV預(yù)防性疫苗的作用機(jī)制：已上市的三種疫苗均為類病毒蛋白顆粒(virus-like particles，VLPs)疫苗[7]。利用L1蛋白可自身組裝的特點(diǎn)，形成的類病毒蛋白顆粒具有較強(qiáng)的免疫原性，可激活機(jī)體CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體[8]。疫苗中添加佐劑，以增強(qiáng)這種免疫反應(yīng)。VLPs疫苗誘發(fā)的保護(hù)反應(yīng)主要是型別特異性的[9]。葛蘭素史克(GSK)公司生產(chǎn)的Cervarix主要用于預(yù)防HPV16/18型導(dǎo)致的全球70%以上宮頸癌前病變及宮頸癌，而美國(guó)Merk公司生產(chǎn)的Gardasil除了可預(yù)防HPV16/18型導(dǎo)致的宮頸癌，還可預(yù)防HPV6/11導(dǎo)致的生殖器疣。第二代疫苗Gardasil 9在原有四價(jià)疫苗基礎(chǔ)上添加了五種VLPs(HPV31/33/45/52/58)，從而使該疫苗可預(yù)防90%以上HPV感染所導(dǎo)致的宮頸癌[10]。二價(jià)及四價(jià)疫苗均被證實(shí)對(duì)其他HPV亞型存在交叉保護(hù)的作用。因疫苗不包含病毒核酸，故不會(huì)造成接種者的感染。

2.疫苗的適用年齡及人群：疫苗不太可能對(duì)已存在HPV感染及宮頸癌的患者產(chǎn)生作用。免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)(ACIP)推薦，女性可在11或12歲接種二價(jià)或四價(jià)疫苗，男性可在11或12歲接種四價(jià)疫苗；13～26歲之間的女性及13～21歲之間的男性可接種九價(jià)疫苗，男-男性接觸者及免疫功能不全者可推遲至26歲[9]。預(yù)防性疫苗不推薦孕期使用，但誤應(yīng)用與不良妊娠結(jié)局或胚胎畸形間并無(wú)直接關(guān)聯(lián)[11]。研究表明，四價(jià)疫苗對(duì)HIV感染患者同樣具有免疫效應(yīng)，基于其安全性及可耐受性，HIV感染患者同樣可從接種免疫中受益[12]。

3.接種方法：ACIP推薦的3種疫苗均接受三劑計(jì)劃接種，其中第2劑應(yīng)在第1劑接種后的1～2個(gè)月接種，最后一劑則在第1劑后至少6個(gè)月后接種[13]。但因HPV疫苗價(jià)格偏高，故減少使用劑量可能提高其接受度并且降低其行政管理費(fèi)用。加拿大的Dobson等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于四價(jià)疫苗的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，用于比較接種2劑與3劑Gardasil的女性的 HPV16 及18 型的血清抗體水平，結(jié)果顯示： 在接種最后一劑疫苗的1個(gè)月后，接種2 劑疫苗的受試者的血清抗體滴度并不低于接種3劑的女性，然而相比于接種3劑疫苗的患者，接種2劑疫苗的患者在接種的24個(gè)月以后某些HPV基因亞型有了明顯的缺失改變。Romanowski等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于二價(jià)疫苗的研究表明，9～14歲女性接種2劑(0、6個(gè)月)疫苗與15～25歲接種3劑(0、1、6個(gè)月)疫苗相比較，HPV16及18型的血清抗體水平在接種后的四年內(nèi)基本相同。根據(jù)目前的資料，2劑接種的方式是可接受的。

4.疫苗的臨床效用評(píng)價(jià)：出于倫理學(xué)考慮，目前3種HPV預(yù)防性疫苗均以宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(cervical intraepithelial neoplasia，CINⅡ-Ⅲ)及原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)作為評(píng)價(jià)疫苗臨床有效性的研究終點(diǎn)。疫苗可能通過長(zhǎng)生命期的血漿細(xì)胞及記憶B細(xì)胞來(lái)不斷產(chǎn)生中和抗體，以維持長(zhǎng)期的免疫[16]。Mao等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，于1998～1999年對(duì)16 ～23歲的健康女性進(jìn)行單價(jià)HPV16VLP疫苗接種，后進(jìn)行了為期48個(gè)月的隨訪研究，安慰劑組750人中12例發(fā)展為HPV16相關(guān)的CIN Ⅱ-Ⅲ，疫苗接種者中無(wú)此類病例。此外，安慰劑組中存在111例HPV16的持續(xù)感染，疫苗接種者中7例(疫苗有效率94%，95%CI88%-98%)。HPV血清抗體幾何平均滴度第7個(gè)月達(dá)高峰，第30～48個(gè)月仍維持相對(duì)穩(wěn)定。Rowhani-Rahbar等[18]此后對(duì)上述試驗(yàn)部分受試者進(jìn)行了平均8.5年的隨訪，結(jié)果提示約86%的患者在隨訪時(shí)間內(nèi)均維持HPV16血清抗體反應(yīng)陽(yáng)性，且無(wú)宮頸病變的病例。

Kjaer等[19]對(duì)接種四價(jià)疫苗Gardasil的16～26歲健康未感染HPV的女性進(jìn)行隨訪，平均隨訪3.5年。結(jié)果顯示：四價(jià)疫苗Gardasil對(duì)HPV 6/11/16/18型所導(dǎo)致的CINⅡ/Ⅲ或?qū)m頸原位腺癌的有效性為98.2%(95%CI：93.3%-99.8%)。基礎(chǔ)試驗(yàn)研究[20]后隨訪的2年，在接種疫苗人群中報(bào)道了一例與HPV16相關(guān)的CINⅡ，隨訪4年接種人群中并未報(bào)道其他相關(guān)病例[21]，隨訪6年的數(shù)據(jù)分析同樣未提示HPV6/11/16/18相關(guān)的CIN或外生殖道病變[22]。

二價(jià)疫苗Cervarix已在全球100多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)使用。與Gardasil相比，注射Cervarix的受試者HPV16及HPV18抗體滴度相對(duì)較高[23]。另一項(xiàng)研究對(duì)15～25歲的接種Cervarix的女性進(jìn)行為期6.4年的隨訪，發(fā)現(xiàn)對(duì)于至少接種過1劑且在注射疫苗時(shí)尚無(wú)HPV型別感染的女性，Cervarix對(duì)HPV16和HPV18所致CINⅡ～Ⅲ的有效性達(dá)到100%(95%CI：51.3%-100%)[24]。隨訪9.4年，疫苗組仍未發(fā)現(xiàn)有HPV16/18的感染及其相關(guān)的細(xì)胞學(xué)改變，且HPV16/18抗體滴度仍維持較高水平，這是目前關(guān)于預(yù)防性HPV疫苗隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究[25]。九價(jià)疫苗Gardasil可預(yù)防除HPV6/11/16/18以外的HPV31、33、45、52及58型的感染，且其產(chǎn)生的免疫應(yīng)答并不低于四價(jià)疫苗Gardasil[26]。但因上市時(shí)間較短，尚無(wú)隨訪研究。

綜合3種HPV預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)結(jié)果和上市以后的研究數(shù)據(jù)，至今為止，疫苗的保護(hù)作用在觀察期內(nèi)仍然持續(xù)存在。然而在疫苗接種以后，其臨床的遠(yuǎn)期效果，尤其是九價(jià)疫苗的臨床效用仍需要更多的實(shí)驗(yàn)研究持續(xù)評(píng)估。

5.疫苗的安全性：《Vaccine》2012年發(fā)表的一項(xiàng)四價(jià)疫苗Gardasil在中國(guó)9～45歲的男性及女性中的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，其中至少注射一劑疫苗者302人，其中出現(xiàn)一種或多種不良反應(yīng)者153人，注射部位不良反應(yīng)(包括局部疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢等)66人，系統(tǒng)不良反應(yīng)(包括發(fā)熱、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、疲乏等)129人，其中與疫苗相關(guān)者87人，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但并未有嚴(yán)重不良事件被報(bào)道，這是在中國(guó)范圍內(nèi)評(píng)價(jià)四價(jià)疫苗安全性及免疫原性的第一個(gè)臨床試驗(yàn)[27]。相比于Gardasil，二價(jià)疫苗Cervarix發(fā)生注射部位的疼痛者更為常見，24%的Cervarix受試者出現(xiàn)了注射部位的輕度或重度疼痛，相比于Gardasil高6.9%[23]。Joura等[26]的研究表明，與四價(jià)疫苗相比，九價(jià)疫苗的受試者在注射部位的不良反應(yīng)發(fā)生率同樣較高(90.7% vs.84.9%)；Vesikari等[28]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)(91.6% vs.88.3%)。九價(jià)疫苗出現(xiàn)注射后局部不良反應(yīng)中發(fā)熱的病例較多，但嚴(yán)重發(fā)熱的發(fā)生率與四價(jià)疫苗相近。Garland等[29]對(duì)既往已接種四價(jià)疫苗的12～26歲女性進(jìn)行九價(jià)疫苗的接種其安全性研究，結(jié)果疫苗組中91.1%的受試者出現(xiàn)了至少一種注射部位的不良反應(yīng)，其表現(xiàn)與四價(jià)疫苗常見不良反應(yīng)相同。疫苗組報(bào)道了與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，為一例18歲受試者在接種第1劑疫苗2日后出現(xiàn)扁桃體炎，入院治療后痊愈。另一項(xiàng)涉及16～26歲男性的九價(jià)疫苗安全性研究[30]表明，女性的不良反應(yīng)發(fā)生率高于男性，但受試者中并未出現(xiàn)死亡病例。

目前上市的三種疫苗均被證明是安全的，但與其他藥品一樣，HPV預(yù)防性疫苗同樣存在其副反應(yīng)，其安全性仍需長(zhǎng)期的進(jìn)一步研究。

三、所面臨的問題

疫苗雖然被證明是對(duì)宮頸癌的有效預(yù)防措施，但全球性的疫苗普及仍面臨著諸多方面的問題：(1)在疫苗的效用上，九價(jià)疫苗只能預(yù)防90%以上的宮頸病變，尚不能達(dá)到100%，且其遠(yuǎn)期的抗體效價(jià)及對(duì)HPV的預(yù)防作用仍需要更多的研究評(píng)估；(2)目前雖未有不良事件致接種者死亡的報(bào)道，但仍不能確保疫苗在全球性普及時(shí)不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的安全性問題。并且尚缺少孕婦及哺乳期婦女注射疫苗的安全性資料；(3)因疫苗的研發(fā)及儲(chǔ)存產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)必然制約著其在全球范圍內(nèi)，尤其是在低收入人群中的普及；(4)公眾對(duì)疫苗的接受度呈現(xiàn)區(qū)域性，醫(yī)生對(duì)疫苗的了解及推薦、父母對(duì)于疫苗的認(rèn)知、以及傳統(tǒng)觀念的束縛都將影響疫苗的推廣。此外，公眾對(duì)于注射后安全性、有效性的擔(dān)憂也是目前亟待解決的問題；(5)注射后接種人群可能會(huì)忽略對(duì)宮頸的定期篩查，反而造成宮頸病變的發(fā)生率升高。

四、展望

HPV預(yù)防性疫苗已被世界上一百多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用。基于其有效性和安全性，國(guó)內(nèi)對(duì)于HPV預(yù)防性疫苗的接種需求較高，引進(jìn)疫苗對(duì)于緩解需求和降低宮頸癌的發(fā)病率尤為必要。2016年7月12日，GSK公司生產(chǎn)的二價(jià)疫苗希瑞適(HPV16/18)獲得了中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)的上市許可，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的HPV預(yù)防性疫苗。時(shí)隔十年，終使中國(guó)婦女宮頸癌的預(yù)防成為可能。而面對(duì)疫苗尚存在的問題，國(guó)家應(yīng)積極提高公眾對(duì)于HPV感染的認(rèn)知，做好大規(guī)模推廣時(shí)防控疫苗不良事件的多方面準(zhǔn)備，提高疫苗研發(fā)技術(shù)水平，開展大型臨床試驗(yàn)。相信隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，疫苗研發(fā)技術(shù)的不斷提高，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的不斷豐富，經(jīng)濟(jì)、安全、高效的HPV預(yù)防性疫苗必將問世，在預(yù)防HPV感染、降低宮頸癌發(fā)病率的領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用。

[1] Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of cancer in 2008：Globocan 2008[J].Int J Cancer，2010，127：2893-2917.

[2] Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2016[J].CA Cancer，2016，66：7-30.

[3] Hutchinson DJ，Klein KC.Human papillomavirus disease and vaccines[J].Am J Health Syst Pharm，2008，65：2105-2112.

[4] Doorbar J，Egawa N，Griffin H，et al.Human papillomavirus molecular biology and disease association[J].Rev Med Virol，2015，25(Suppl 1)：2-23.

[5] Schiller JT，Castellsagué X，Garland SM.A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines[J].Vaccine，2012，30(S5)：F123-138.

[6] Kirby T.FDA approves new upgraded Gardasil 9[J].Lancet Oncol，2015，16：e56.

[7] Stanley M，Pinto LA，Trimble C.Human papillomavirus vaccines-immune responses[J].Vaccine，2012，30(S5)：F83-87.

[8] Schiller JT，Müller M.Next generation prophylactic human papillomavirus vaccines[J].Lancet Oncol，2015，16：e217-e225.

[9] Handler MZ，Handler NS，Majewski S，et al.Human papillomavirus vaccine trials and tribulations clinical perspectives[J].J Am Acad Dermatol，2015，73：743-756；quiz 757-758.

[10] Luxembourg A，Bautista O，Moeller E，et al.Design of a large outcome trial for a multivalent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine[J].Contemp Clin Trials，2015，42：18-25.

[11] Narducci A，Einarson A，Bozzo P.Human papillomavirus vaccine and pregnancy[J].Can Fam Physician，2012，58：268-269.

[12] Giacomet V，Penagini F，Trabattoni D，et al.Safety and immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV-infected and HIV-negative adolescents and young adults[J].Vaccine，2014，32：5657-5661.

[13] Markowitz LE，Dunne EF，Saraiya M，et al.Human papillomavirus vaccination：recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices(ACIP)[J].MMWR Recomm Rep，2014，63(No.RR-05)：1-30.

[14] Dobson SR，McNeil S，Dionne M，et al.Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women： arandomized clinical trial[J].JAMA，2013，309：1793-1802.

[15] Romanowski B，Schwarz TF，F(xiàn)erguson LM，et al.Immune response to the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose or 3-dose schedule up to 4 years after vaccination： Results from a randomized Study[J].Hum Vaccine Immunother，2014，10：1155-1165.

[16] Stanley M.Potential mechanisms for HPV vaccine-induced long-term protection[J].Gynec Oncol，2010，118(Suppl 1)：S2-S7.

[17] Mao C，Koutsky LA，Ault KA，et al.Efcacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia：a randomized controlled trial[J].Obstet Gynecol，2006，107：18-27.

[18] Rowhani-Rahbar A，Mao C，Hughes JP，et al.Longer term efficacy of a prophylactic monovalent human papillomavirus type 16 vaccine[J].Vaccine，2009，27：5612-5619.

[19] Kjaer SK，Sigurdsson K，Iversen OE，et al.A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus(Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions[J].Cancer Prev Res，2009，2：868-878.

[22] Luna J，Plata M，Gonzalez M，et al.Long-term follow-up observation of the safety，immunogenicity，and effectiveness of GardasilTMin adult women[J/OL].PLoS One，2013，8：e83431.

[23] Draper E，Bissett SL，Howell-Jones R，et al.A randomized，observer-blinded immunogenicity trial of Cervarix?and Gardasil?Human Papillomavirus vaccines in 12-15 year old girls[J/OL].PLoS One，2013，8：e61825.

[24] GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group，Romanowski B，de Borba PC，et al.Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus(HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine：analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years[J].Lancet，2009，374：1975-1985.

[25] Naud PS，Roteli-Martins CM，De Carvalho NS，et al.Sustained efficacy，immunogenicity，and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine： final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years post-vaccination[J].Hum Vaccine Immunother，2014，10：2147-2162.

[26] Joura EA，Giuliano AR，Iversen OE，et al.A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women[J].N Engl J Med，2015，372：711-723.

[27] Li R，Li Y，Radley D，et al.Safety and immunogenicity of a vaccine targeting human papillomavirus types 6，11，16 and 18： a randomized，double-blind，placebo-controlled trial in Chinese males and females[J].Vaccine，2012，30：4284-4291.

[28] Vesikari T，Brodszki N，van Damme P，et al.A randomized，double-blind，phase III study of the immunogenicity and safety of a 9-valent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine(V503) versus Gardasil?in 9-15-year-old girls[J].Pediatr Infect Dis J，2015，34：992-998.

[29] Garland SM，Cheung TH，McNeill S，et al.Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females 12-26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine[J].Vaccine，2015，33：6855-6864.

[30] Castellsagué X，Giuliano AR，Goldstone S，et al.Immunogenicity and safety of the 9-valent HPV vaccine in men[J].Vaccine，2015，33：6892-6901.

[編輯：羅宏志]

Application of HPV vaccine in preventing cervical cancer

LIXiang1，JINWen-ting2#，MANYu-jing2*，DUYi-na1，LIUFang-ming1

1.GynecologyofTraditionalChineseMedicineMajor，HeilongjiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Harbin150040 2.TheFirstAffiliatedHospitalofHeilongjiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Harbin150040

Cervical cancer is a common female malignant tumor and seriously threatening the health of women around the world.The studies have shown that the persistent infection of high-risk human papillomavirus(HPV) is the critical factor in pathogenesis of cervical cancer.As the development of preventive medicine research，HPV prophylactic vaccines have been invented and used in many countries around the world，which made the prevention of cervical cancer to be possible in the future.The HPV prophylactic vaccines currently available include the tetravalent vaccine(Gardasil)，the bivalent vaccine(Cervarix)，and the nine-valent vaccine(Gardasil 9).In this paper，the current progress in the development of HPV prothylactic vaccine is reviewed.

Cervical cancer； Human papillomavirus； Human papillomavirus prophylactic vaccines

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.018

2016-06-16；

2016-07-13

李響，女，黑龍江人，在讀碩士研究生，中醫(yī)婦科專業(yè).(#共同第一作者；*

，Email：manyujinghlj@sina.com)