miRNA-93在消化系統腫瘤的研究進展

楊春春， 王 競， 牛巍巍， 霍曉輝

(河北醫科大學第一醫院消化內科， 河北 石家莊 050031)

miRNA-93在消化系統腫瘤的研究進展

楊春春， 王 競， 牛巍巍， 霍曉輝

(河北醫科大學第一醫院消化內科， 河北 石家莊 050031)

miRNA-93腫瘤； 消化系統

著名遺傳學家Lee[1]于1993年首次在秀麗隱桿線蟲(C.elegans)中發現了調控胚胎發育的miRs基因Lin-4，之后更多的研究在動植物體中發現了更多的miRs，其中人類基因中已發現的miR總數已超過1000個，這類基因在進化中高度保守，廣泛存在于真核細胞中，不僅如此，這類基因還具有調解蛋白質生物合成的作用，對于細胞生物活動的很多環節都有miR基因的參與，如細胞的生長發育、分化、血管形成、凋亡等[2]。據相關研究結果顯示，惡性腫瘤與miRs也有著非常緊密的關系，發現在腫瘤相關的染色體區域中，有將近52%的miRs基因[3]。其中，miR-106b-25家族中的miR-93在多種惡性腫瘤中表達具有差異性，本文就其在消化系統腫瘤的研究進展做一綜述。1 miR-93與腫瘤：已有報道miR-106b-25家族與之前發現的miR-17-92家族為同源物，具有致癌性。然而，每一個miR在miR-106b-25家族的確切作用尚不明確。miR-93為miR-106b-25家族中的一員。在L Fang[4]等的研究中，不論是在腫瘤的形成還是在血管的發育過程中，miR-93都可以發揮一定的作用，主要表現在miR-93會使得細胞的活性增強，同時加速腫瘤的生長。除此之外，我們還可以發現，在miR-93過表達的情況下，內皮細胞與U87細胞共培養，會加速管腔的形成和內皮細胞的生長及遷移。在體研究顯示miR-93表達陽性的細胞可誘導血管形成，使腫瘤組織中形成大量血管，從而導致腫瘤組織的生長加速，提高腫瘤細胞的存活率。通過對其展開研究發現，高水平的整合素β8與腫瘤組織中的細胞死亡及人類成膠質細胞瘤都具有較大關聯。如果對不表達的整合素β8細胞，使用miR-93進行干預，一方面可以加速細胞的分化增殖，但另一方面其異位表達會阻礙細胞的生長。由此可知，通過抑制miR-93，可以起到抑制腫瘤組織生長和血管生成的作用。

1.1 miR-93與大腸癌：Xiao Feng[5]應用基因芯片技術及RT-PCR證實，較其干細胞SW116csc，SC116細胞中miR-93及其下位靶點 BAMBI，CCND2，CDKN1A，HDAC8，KIF23，MAP3K9，MAP3K1.1，MYCN，PPARD，TLE4 and ZDHHC1明顯增高。在SC116細胞中，過表達的miR-93顯著抑制細胞增殖和集落形成，對HDAC8和TLE4的mRNA及蛋白水平產生負向調節作用。任約翰等通過使用熒光定量PCR，對大腸癌患者黏膜組織中miR-93的表達水平進行檢測發現，miR-93的表達水平與大腸癌患者的淋巴結轉移及浸潤深度有關，而與患者的年齡、性別、腫瘤大小、遠處轉移、分化程度無關。鄭馬亮等[9]對101例結腸癌患者進行研究發現，結腸癌組織的miR-93表達達到了53. 47%，其表達水平明顯比癌旁組織要高(P＜0.05)，經過將SW480和LoVo反義miR-93轉染后，降低了miR -93的表達水平，細胞生長受到明顯抑制，主要停滯在G0/G1期，早期凋亡明顯增加。雷震等[10]應用原位雜交技術和熒光定量PCR技術對108例結腸癌患者的癌組織及癌旁組織進行研究，結果與鄭馬亮等一致。

1.2 miR-93與胃癌：Petrocca[9]的研究顯示在胃癌中miR-93、miR-106b和miR-25 microRNAs家族通過調控細胞周期而影響細胞生長。Chen等[10]對158例胃癌切除病例的胃癌組織及相應正常胃黏膜組織miR-93進行測定提示其中128例胃癌組織中miR表達顯著上調(81%)。此外，高表達的miR-93與腫瘤的疾病分期，浸潤深度水平和淋巴結轉移密切相關，同時高表達miR-93的患者生存率更低。張廣鈺等[11]提取60例胃癌及相應正常胃黏膜組織標本的總RNA，并采用RT-qPCR方法檢測microRNA-93的相對表達量，并分析其與臨床TNM分期、淋巴結轉移、分化程度以及腫瘤治療療效和預后等臨床病理因素的關系。結果與Chen相似：胃癌組織與癌旁正常組織比較，其microRNA-93明顯增高。以相對表達量≥2.0為高表達界限，進一步的多因素分析發現TNM分期、淋巴結轉移、microRNA-93的表達與患者的預后顯著相關。高表達microRNA-93的患者療效差。Fabio Petrocca[12]等研究表明E2F1低表達及抗TGFβ是胃癌發生的標志，同時MicroRNAs是小非編碼基因，在腫瘤中表達失調，miR-106b-25家族與宿主基因Mcm7可同時被E2F1激活，而在胃癌中高表達的miR-106b和 miR-93對E2F1進行負向調節，形成負反饋環路。此外，miRs表達增高抑制 TGFβ腫瘤通路，干擾 CDKN1A (p21waf1/cip1)和 BCL2L11(Bim)通路。Mcm7在細胞G1/S期轉換中其重要作用，確保染色體復制叉正確裝配堿基對，在多個周期中保證所有染色體僅被復制一次。

1.3 miR-93與肝癌：Murakami等[13]首次研究發現miR-93在肝癌組織中呈過高表達，而Jiang[14]發現肝癌患者中低miR-93表達者預后差，而miR-93高表達的肝癌患者生存期反而長。超過半數的肝癌組織或肝癌細胞中miR-116b-25家族高表達，另外還發現miR -116b-25家族中miR-93抑制可引起細胞凋亡的E2F1表達。Xu等研究學者通過研究發現，肝癌組織中的miR-93具有高表達，在對其表達進行抑制后，HepG2細胞的增殖能力明顯下降，而且克隆增殖以及遷移等能力也受到較大影響，從而判斷抑制miR藥物可能用于肝癌治療。

2 總 結

miR為內源性非編碼小RNA，自發現已有20余年時間，目前對其的基本生物學特性功能已有一定的了解。miR-93為miR-116b-25家族中的一員，與腫瘤、腫瘤耐藥及血管形成、糖尿病密切相關，以上為與大腸癌、胃癌、肝癌的研究進展，目前尚無與食管癌、胰腺癌的相關研究，miR-93通過抑制 BIM和 P21，調節Smad7基因作用于TGF-β信號通路，引起腫瘤發生EMT；通過靶向結合PTEN，降低PTEN的表達量，進而可能影響PI3K/AKT通路；可能通過作用于VEGF-A在血管形成中其重要作用。進一步研究其具體作用機制，對腫瘤形成的過程進行干預，尋找耐藥靶點、機制，為腫瘤治療提供新的思路。

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A【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.01.058

1006-6233(2017)01-0169-03

河北省衛生廳課題，(編號：20130566)

霍曉輝，Email：hxh_63＠163.com