中西醫(yī)結合治療功能性消化不良及其與Cajal間質細胞關系的研究進展※

邱 陽 唐旭東 邱娟娟 郭 莉 劉越堅 萬嘉嘉 王鳳云 郭慧淑

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中心實驗室，遼寧 大連 116011)

綜 述

中西醫(yī)結合治療功能性消化不良及其與Cajal間質細胞關系的研究進展※

邱 陽 唐旭東1邱娟娟 郭 莉 劉越堅 萬嘉嘉 王鳳云1郭慧淑△

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中心實驗室，遼寧 大連 116011)

功能性消化不良(FD)是臨床常見消化系統(tǒng)疾病，具有持續(xù)性和反復發(fā)作性的特點。關于FD的病因和發(fā)病機制尚不明確，胃腸動力障礙是FD發(fā)病的主要病理生理基礎。Cajal間質細胞(ICC)是胃腸道起搏細胞，也具有信號傳導功能，對胃腸動力的發(fā)生和調控起重要作用，深入了解ICC與FD之間的關系將為中西醫(yī)結合治療FD提供新思路。

消化不良；中西醫(yī)結合療法；間質細胞；綜述

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是臨床常見的功能性胃腸道疾病，發(fā)病部位為胃或十二指腸區(qū)域，臨床主要表現(xiàn)為慢性、持續(xù)性、反復發(fā)作的上腹部痛或不適[1]。隨著社會生活水平的提高，F(xiàn)D發(fā)病率也隨之升高。目前該病發(fā)病率為11.5%～35.0%[2]。然而FD發(fā)病機制尚不明確，研究人員發(fā)現(xiàn)腸動力障礙異常很有可能是FD發(fā)病的獨立原因[3]。Cajal間質細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)分布于胃腸道，與神經聯(lián)系密切，同時又被稱為胃腸平滑肌起搏細胞，與胃腸動力發(fā)生及胃腸動力障礙發(fā)生密切相關[3]。ICC與FD關系探討逐漸成為研究熱點，我們將中西醫(yī)結合治療FD及其與ICC關系的研究進展綜述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對FD發(fā)病機制的認知現(xiàn)狀

FD的發(fā)生在臨床消化內科專科門診所有疾病中占30%～40%[2]。臨床表現(xiàn)有腹脹、早飽、厭食、泛酸、噯氣、惡心、燒心、胸骨后痛等。病程一般較長，最短>1個月，甚至1年內累計有12周發(fā)病。FD根據(jù)1999年羅馬委員會制訂的胃腸功能紊亂的國際診斷標準可分為潰瘍性消化不良、非特異性消化不良和動力障礙性消化不良3個亞型[4]，又可分為餐后不適綜合征和上腹疼痛綜合征[5]。

盡管FD的病因及發(fā)病機制尚不完全闡明，研究表明胃腸動力障礙、內臟敏感性、幽門螺桿菌(Hp)感染、胃腸激素異常、精神心理因素等與FD密切相關。事實上一種發(fā)病學說無法解釋全部臨床表現(xiàn)，疾病是多種發(fā)病機制共同參與和作用的結果。

1.1 胃腸動力障礙 胃腸動力障礙是FD的主要病理生理學基礎。空腹時正常人胃腸收縮會呈現(xiàn)周期性和規(guī)律性，稱為消化間期移行性運動復合波。餐后1.5～2 h，此階段消化液及未被消化的食物均排入十二指腸，同時幽門、十二指腸及膽管協(xié)調運動保證胃和小腸正常排空。研究發(fā)現(xiàn)FD患者存在胃排空延遲、胃電節(jié)律紊亂、空腹時胃竇收縮頻率和幅度降低等癥狀[1]。存在胃對固體或液體食物排空延遲癥狀的患者占FD患者的40%，表明胃動力異常與胃排空障礙是FD患者普遍存在現(xiàn)象[6]。Kusano M等[7]研究發(fā)現(xiàn)，一部分患者胃排空亢進而非胃排空延遲，也能夠導致FD病癥發(fā)生，如果這一新發(fā)現(xiàn)被證實，將引發(fā)對FD患者促動力藥應用的思考。

1.2 腹腔感覺敏感性增加 胃腸黏膜和平滑肌對各種刺激的敏感性增加稱為消化道高敏感性，是FD的重要發(fā)病表現(xiàn)。35%～50%的FD患者存在內臟高敏感現(xiàn)象[1]，同時出現(xiàn)噯氣、身體質量下降及餐后上腹痛等癥狀，與其敏感性增高相關。消化道高敏感性會出現(xiàn)胃、十二指腸對機械性擴張敏感性增加，機械感受器閾值降低，對傷害性刺激有強烈反應[8]，研究表明消化道高敏感性與胃黏膜降鈣素基因相關肽(CGRP)的釋放、5-羥色胺(5-HT)合成增加和受體表達增強有關[9]。

1.3 精神心理因素和應激因素 FD患者多有焦慮、抑郁癥狀，癥狀程度與焦慮、抑郁程度正相關。研究表明環(huán)境刺激與內在信息通過腦腸軸聯(lián)系胃腸道功能與中樞的情感認知中心，造成胃腸道運動、感覺、分泌和免疫功能等變化；另一方面心理、精神異常也通過腦腸軸通路，破壞邊緣系統(tǒng)與下丘腦之間的相互平衡，增強交感神經興奮，降低迷走神經張力及環(huán)形肌收縮力，使胃收縮頻率和傳導速度減慢，從而抑制胃動力，最終表現(xiàn)為功能性胃腸病[10]。心理干預及抗焦慮或抗抑郁治療目前對于FD患者的消化不良癥狀和情緒障礙等問題也具有較好的療效[11]。

1.4 Hp感染 Hp參與腹脹、噯氣的形成，其產生的尿素酶可水解胃內尿素，產生氣體造成腹脹、噯氣。研究表明Hp感染能誘發(fā)胃和脊髓傳出通路神經功能及形態(tài)學改變；Hp陽性的FD患者胃黏膜內感覺神經肽包括CGRP等物質水平明顯升高，同時患者對于胃容量擴張的感覺閾值明顯低于正常人，提示Hp感染對胃運動和感覺功能的改變提供一定的病理心理學基礎[12]。但FD與Hp感染的關系目前研究尚不明確，需要更深入探討。

1.5 胃腸激素異常 胃腸激素在胃腸運動中有重要地位，主要存在于消化系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)。與FD相關的主要有胃動素(MLT)、膽囊收縮素(CCK)、5-HT、血管活性腸肽(VIP)、P物質、一氧化氮(NO)及褪黑素等[13-15]。作用方式各有不同，分別為作為肽能神經遞質；與相應受體結合發(fā)揮效應；調節(jié)其他神經遞質釋放和傳遞；由迷走神經介導,在中樞和外周水平對胃運動和胃排空進行調控[16]。

2 中醫(yī)對FD病因病機的認知現(xiàn)狀

2.1 FD證候表現(xiàn)及病因 中醫(yī)學認為，F(xiàn)D屬胃脘痛、痞滿等范疇，病位在胃，涉及肝、脾。多因飲食不節(jié)和情志不暢為主，六淫勞倦為次。飲食不節(jié)，饑飽失常，過度飲酒，造成飲食停滯，損傷脾胃；情志抑郁，情緒緊張，導致肝氣郁結，橫逆犯胃，損傷脾胃；六淫，即風、寒、暑、濕、燥、火(熱)6種外感病邪，以寒邪與濕邪常見，寒邪客胃，胃失和降，濕邪阻中，脾胃受病。因此，中焦氣機阻滯，脾胃升降失常是FD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[17]。

2.2 FD病機 中醫(yī)學對FD病機認識較多，但尚無共識。目前從大量的臨床研究來看，F(xiàn)D主要與氣滯、虛實寒熱錯雜、脾胃虛弱等幾個方面有關。

2.2.1 氣滯 林郁等[18]認為，F(xiàn)D病機為氣機停滯，脾胃升降失常，核心即為“滯”。作為中焦氣機升降樞紐，脾宜升則健，胃宜降則和。FD患者較健康人更具有神經質、焦慮和抑郁。木橫克土，致脾失健運，胃失受納，升降失常，變生痞滿、胃脘痛、嘈雜等病證。

2.2.2 虛實寒熱錯雜 FD患者長時間正氣耗損，陰陽失調，表現(xiàn)為寒熱錯雜。中焦寒熱互結，脾胃升降失常，導致氣機痞塞，出現(xiàn)“滿而不痛”的痞證。東漢張仲景主張寒熱錯雜、氣機痞塞是胃痞的主要病機，并由此創(chuàng)立五首瀉心湯，強調治療的寒熱并用，辛開苦降。田德祿認為FD以脾虛為本，初期以邪實為主，病久則寒熱虛實互相轉化，出現(xiàn)虛實夾雜、寒熱錯雜等復雜情形[19]。

2.2.3 脾胃虛弱 脾胃為倉廩之官，李東垣在《脾胃論》中指出“內傷脾胃，百病由生”。脾氣虛弱則造成水谷精微運化障礙，水濕停聚中焦；脾陽虛弱，則中焦虛寒；胃陰受損，則失其濡養(yǎng)，發(fā)生疼痛[20]。氣候、飲食和精神因素是導致脾胃虛弱的重要原因。

3 ICC的研究現(xiàn)狀

ICC是分布于哺乳動物消化道自主神經末梢和平滑肌細胞中的一種特殊間質細胞，被認為是胃腸道的起搏細胞和信號傳導細胞，主要參與胃腸電節(jié)律的調控和神經遞質信號的轉導。

3.1 ICC的生物學特性 ICC呈紡錘型或星狀，有2～5個細長的突起，細胞核較大，圓形或卵圓形，核周圍胞漿少。主要分布于胃腸道各肌層；胞內大量中間絲和細肌絲，缺少粗肌絲；胞膜小凹，但基底膜不完整，膜內有液泡；ICC的突起之間、突起與平滑肌細胞間存在較多的縫隙連接。根據(jù)ICC形態(tài)及分布位置的不同分為肌叢ICC、肌內ICC、深肌叢ICC、黏膜下層ICC、漿膜下ICC。不同類型的ICC其超微結構稍有不同，這種結構上的差異與其功能相適應，超微結構的改變會在一定程度上反映胃腸動力障礙的嚴重程度。

3.2 ICC的生理學功能特點

3.2.1 胃腸道電活動的起搏 研究表明位于環(huán)形肌和縱行肌的肌間ICC是胃腸平滑肌節(jié)律性慢波的起搏細胞，其產生的起搏電流是胃腸道肌肉活動的基礎。鈣離子(Ca2+)滲透性通道產生內向陽離子流，促使ICC除極化，觸發(fā)慢波，如達到閾值直接產生動作電位，引起平滑肌收縮[21]；Ca2+激活氯離子通道，在ICC參與的起搏活動和胃腸神經傳遞中也發(fā)揮重要作用[22]，作用發(fā)生與靜息膜電位及慢波平臺期興奮性相關。

3.2.2 推進電活動的擴布 沿著平滑肌細胞分布的ICC主要參與慢波的傳播。通過縫隙連接，相毗鄰的ICC之間及ICC與平滑肌細胞之間，形成一個三維網(wǎng)絡結構和功能上的電偶聯(lián)體。慢波通過該結構傳遞至遠端腸道，通過Ca2+通道的相繼激活、電位疊加等機制將膜電位提升至平滑肌細胞動作電位的閾值甚至更高的水平，有效傳遞電流，興奮平滑肌細胞，從而實現(xiàn)起搏功能[21]。

3.2.3 參與神經信號的傳遞 胃腸道節(jié)段ICC所在的區(qū)域，分布著支配平滑肌的抑制性神經，參與胃腸道神經信號的傳遞，是神經元與平滑肌細胞之間信號傳輸?shù)募~帶[23]。Faussone-Pellegrini MS[24]發(fā)現(xiàn)在肌內ICC與神經叢之間有多種突觸小體，同時其與平滑肌細胞之間形成距離遠遠小于神經肌肉之間距離的縫隙連接，推測ICC在神經傳遞中起重要作用。此外，在胃底肌內ICC和小腸肌間ICC細胞膜上存在多種受體，如毒覃堿樣乙酰膽堿能受體(M2和M3型)，血管活性腸肽受體(VIP-1)、神經激肽受體(NK1和NK3 型)等，神經遞質和激素等生物活性物質與其相應受體結合后，影響ICC慢波的產生，從而決定胃腸道平滑肌位相性收縮的頻率，調節(jié)其推進性活動的傳播速度和方向。

3.2.4 免疫調節(jié)、生長、修復和纖維化 楊琰等[25]發(fā)現(xiàn)在胃腸炎癥初期，最早被破壞的靶部位即為ICC網(wǎng)絡，其恢復期的生存修復與肥大細胞、腸神經元和干細胞因子(SCF)密切相關，早期可參與炎癥損傷誘發(fā)胃腸動力障礙，恢復期則參與組織修復。

3.3 ICC相關的疾病 ICC在胃腸道中被發(fā)現(xiàn)后，即成為研究熱點。通過電生理技術，人們發(fā)現(xiàn)ICC是調節(jié)胃腸道動力的重要因素，其數(shù)量、分布、功能和結構異常成為某些胃腸動力障礙性疾病的重要病因。目前報道較多的病例主要包括先天性巨結腸、賁門失弛緩癥、胃食管反流病、嬰幼兒增生性幽門狹窄、慢性假性腸梗阻、慢傳輸型便秘、糖尿病胃輕癱、腸道寄生蟲病、Oddi括約肌功能障礙及胃腸道間質腫瘤等[26-31]。

4 FD與ICC的關系

近年來，大量實驗和臨床研究普遍認為胃腸道動力障礙是FD的主要病理生理學基礎，主要表現(xiàn)為胃排空延遲、胃容納性舒張功能下降、胃電節(jié)律失常等。動物實驗中發(fā)現(xiàn)大鼠在軀體應激和精神應激作用下，均引起胃排空延遲、腸道運動過度等大鼠胃腸道功能改變[32]。關于胃腸動力障礙的形成原因較為復雜，涉及多方面，主要包括組織器官功能失調、細胞信號傳導受阻、蛋白表達異常和胃腸平滑肌舒縮功能下降等[33]。廣泛分布于胃腸道中的ICC，是胃腸道活動基本電節(jié)律的起搏器和傳播工具，對胃腸動力發(fā)生與調控起重要作用，其數(shù)量、分布和功能上的異常造成了ICC與平滑肌細胞、神經與平滑肌之間慢波電位、神經興奮傳遞、神經反射與平滑肌收縮的節(jié)律失調，進而引起胃腸平滑肌舒縮功能下降，最終導致胃腸動力障礙。

ICC可與胃腸道環(huán)、縱2層平滑肌緊密連接，受到廣泛的神經支配，最終形成完整的壁內神經系統(tǒng)[34]，對胃腸動力起著重要作用。研究顯示支配胃腸平滑肌的神經集中分布于ICC所在的位置，神經運動末梢—肌間叢Cajal間質細胞—平滑肌細胞(ENS-ICC-SMC)網(wǎng)絡間存在著密切聯(lián)系。在胃腸神經肌肉連接中，胃腸神經遞質和肽類物質濃縮和釋放都是沿著運動神經軸的神經末端。ICC插入神經末端與肌細胞間，與神經末端形成緊密突觸連接，來接受興奮和抑制性神經遞質，經電偶聯(lián)將興奮和抑制信號通過ICC與SMC之間的縫隙連接傳遞到SMC，造成SMC產生收縮或舒張。ICC與SMC神經纖維相互連接從而構成網(wǎng)絡結構，共同調控胃腸道運動[35-36]。徐寅等[37]在實驗中證實FD模型組大鼠胃腸功能紊亂時ICC的超微結構發(fā)生顯著改變，而且ICC之間、ICC與神經末梢之間及肌細胞之間的連接也隨之顯著減少，結構受到破壞，連接變松散，提示ICC超微結構的改變是FD胃腸功能紊亂的病理生理學基礎。

胃腸動力障礙是FD的主要病因，因此治療這一疾病應用促胃腸動力藥物具有重要價值。現(xiàn)代醫(yī)學對FD的治療主要停留在對癥處理階段，使用一系列促胃腸動力藥，如甲氧氯普胺片、多潘立酮片、西沙必利片等，這些藥物療效肯定，但偏重于胃腸局部功能調節(jié)，而且有不同程度副作用，給患者造成負擔。同西藥相比，中醫(yī)藥治療FD取得較好療效，因此探討中醫(yī)藥治療FD的作用機制，具有現(xiàn)實的理論意義和實用價值。邢德剛等[38]在研究中發(fā)現(xiàn)FD模型大鼠ICC的超微結構及與神經細胞及平滑肌細胞連接發(fā)生改變，這些變化使ICC在自主神經末梢與平滑肌細胞間傳導信息的作用下降，同時使ICC起搏能力下降。經中藥半夏瀉心湯治療后，ICC數(shù)量明顯增加，超微結構恢復正常。表明半夏瀉心湯治療FD的作用機制可能是改變ICC的超微結構。舒胃湯臨床治療FD效果顯著[39]。動物實驗發(fā)現(xiàn)舒胃湯治療的FD大鼠胃內殘留率下降，小腸推進率上升，ICC形態(tài)正常，數(shù)量增多，膽堿能神經—ICC—SMC網(wǎng)絡結構完整，因此推斷舒胃湯可能通過提高血清干細胞因子進而增強ICC的增殖能力，從而促進ICC形態(tài)完整、功能恢復和再生，保持膽堿能神經—ICC—SMC網(wǎng)絡結構完整，提高神經遞質信號轉導，恢復胃腸動力，最終到達治療FD效果[40]。

5 展 望

綜上所述，各醫(yī)家從現(xiàn)代醫(yī)學和中醫(yī)學2個不同角度對FD發(fā)病機制及病因進行了廣泛、深入的研究，盡管尚未完全闡明，但發(fā)現(xiàn)多種因素均可參與發(fā)病，同時各發(fā)病機制間互相影響。對于ICC的研究也多著力于形態(tài)學和生理學基礎，關于病理狀況下ICC的改變，尤其是內在效應機制方面探討相對較少。以上均提示我們未來的科研工作中在這些方面需要更進一步研究。

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(本文編輯：習 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.07.037

※ 項目來源：國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)(編號：2013CB531703)

△ 通訊作者：大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中心實驗室，遼寧 大連 116011

1 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院脾胃病科,北京 100091

邱陽(1972—)，女，主任技師，碩士。從事臨床免疫學檢測及中西醫(yī)結合基礎科研項目的研究。

R570.53；R-05；R57；R329.24

A

1002-2619(2017)07-1106-05

2017-05-18)