腦梗死二級預防中他汀類藥物的應用情況及中斷他汀類藥物治療對預后和復發的影響

黃立宏 馮小芳 黃流清 尹 又 李 澎

(上海市靜安區閘北區中心醫院神經內科，上海 200070)

腦梗死二級預防中他汀類藥物的應用情況及中斷他汀類藥物治療對預后和復發的影響

黃立宏 馮小芳 黃流清1尹 又1李 澎1

(上海市靜安區閘北區中心醫院神經內科，上海 200070)

目的 了解腦梗死患者二級預防中他汀類藥物的應用情況，探討中斷他汀類藥物治療對腦梗死預后及復發的影響。方法 觀察 2012年8月至2013年8月在上海長征醫院及長征醫院閘北分院神經內科就診的156例初發腦梗死患者從腦梗死后1個月到腦梗死后1年他汀類藥物的應用情況；根據患者在長期的二級預防過程中是否規律服用他汀類藥物分為對照組(規律服用他汀類藥物組，n=66)和中斷組(中斷他汀類藥物組，n=90)，并比較兩組患者腦梗死后1年的預后、復發情況。用Barthel生活指數(BI)評定日常生活能力，用改良的Rankin量表(mRS)評定病殘程度。結果 156例腦梗死患者中，中斷組共有90例(57.7%)，因他汀類藥物不良反應停藥12例(13.3%)，非不良反應停藥78例(86.7%)，腦梗死急性期BI評分及mRS評分分別為(78±29.37)分及(2.40±1.12)分，腦梗死后1年BI評分及mRS評分別為(85±30.34)分、(2.10±1.05)分，腦梗死復發18例(20.0%)；對照組66例，腦梗死急性期BI評分及mRS評分分別為(76±30.53)分及(2.45±0.67)分，腦梗死后1年BI評分及mRS評分分別為(90±27.46)分、(1.69±1.28)分，腦梗死復發7例(10.6%)；兩組腦梗死急性期BI評分、mRS評分無統計學差異(P>0.05)；中斷組腦梗死后1年BI評分低于對照組(P<0.05)，mRS評分高于對照組(P<0.05)，腦梗死復發率明顯高于對照組(P<0.05)。結論 腦梗死二級預防中他汀類藥物應用不足；中斷他汀類藥物患者預后更差、復發率更高。

腦梗死；他汀；二級預防

我國缺血性腦卒中年復發率高達17.7%〔1，2〕。他汀類藥物作為羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，可以減少肝臟中膽固醇的合成，顯著降低腦卒中風險，目前已經成為降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，預防腦卒中的重要治療手段之一〔3〕，而早在2006年SPARCL〔4〕研究已經證實了他汀類藥物在腦卒中二級預防中的作用。本研究觀察了腦梗死二級預防中他汀類藥物的應用情況，并探討了中斷他汀類藥物治療對腦梗死預后及復發的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年8月至2013年8月在上海長征醫院和長征醫院閘北分院神經內科就診的156例初發腦梗死患者，根據患者在長期的二級預防過程中是否規律服用他汀分為對照組(規律服用他汀組，n=66)和中斷組(中斷他汀類藥物組，n=90)，其中男86例，女70例；年齡47～75〔平均(60.3±14.2)〕歲。納入標準：①腦梗死診斷符合1995年全國第四次腦血管病學術會議通過的標準(發病時間超過4.5 h，不在溶栓治療范圍內)；②頭顱CT或MRI可以看到主病灶存在；③腦梗死24 h內啟動他汀類藥物及抗血小板聚集治療，并維持1個月；④沒有嚴重的并發癥(惡性腫瘤、肝硬化、腎功能不全、心力衰竭等)；⑤病案資料完整。排除標準：①頭顱CT或MRI發現顱內出血性病灶；②心源性腦栓塞患者；③凝血功能障礙或有出血傾向的疾病史；④中斷抗血小板治療患者。兩組患者性別、年齡、高血壓、合并糖尿病的例數及腦梗死急性期的LDL-C水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，組間具有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較±s)

1.2 觀察內容

1.2.1 他汀類藥物的應用情況及判斷是否中斷的標準 單次停用最長時間>1 w，累計停用時間>1個月。

1.2.2 中斷他汀類藥物治療的原因

1.2.3 病情預后評定 腦梗死急性期用Barthel生活指數(BI)評定日常生活能力，用改良的Rankin量表(mRS)評定病殘程度，并于腦梗死后1年再次進行BI及mRS評分。

1.2.4 腦梗死復發評定 調查腦梗死復發情況，復發的定義為：①出現新的神經功能缺損癥狀；②初發癥狀、體征加重，且排除進展性卒中；③上述情況均經頭顱CT或MRI證實。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1 中斷他汀類藥物治療的患者例數及原因 156例患者中90例中斷他汀治療(57.7%)，而停用他汀的90例患者中僅僅12例是由于他汀不良反應而停用(13.3%)，78例是由于其他原因包括經濟原因、依從性差、對他汀類藥物認識不夠等停用(86.7%)。

2.2 BI評分及mRS評分 兩組患者腦梗死急性期的BI評分、mRS評分無差異(P>0.05)，而腦梗死后1年，中斷組BI評分低于對照組，mRS評分高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 腦梗死復發情況 腦梗死后1年，中斷他汀組腦梗死復發率〔18例(2.0%)〕明顯高于對照組〔7例(10.6%)〕(P<0.05)。

表2 兩組BI評分、mRS評分比較

3 討 論

2010年的《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》已經明確推薦他汀類藥物作為缺血性卒中二級預防手段，降低卒中復發的風險〔5〕。目前抗血小板藥物在腦梗死二級預防中應用已經越來越廣泛，但他汀類藥物的應用仍然非常不足，蔣立新等〔6〕借助一項在中國實施的國際多中心大規模臨床試驗，從國內10個城市39家三級醫院篩查缺血性腦卒中患者5 585例，病史在3個月至2年內，對其中他汀類藥物使用情況進行統計描述和分析，結果發現高達80%的調查對象并未服用他汀類藥物，而抗血小板聚集藥物的使用率為75%左右。近2年上海也曾有幾項研究表明抗血小板藥物使用率在80%左右，而他汀類藥物的使用率卻只有30%～35%〔7，8〕。本研究觀察了156例在長期的二級預防中均規律服用抗血小板藥物的腦梗死患者，其中長期規律服用他汀類藥物的僅占42.3%，遠遠達不到指南的要求。他汀類藥物在各類人群的臨床應用已近20年，大量的證據表明長期使用他汀類藥物總體上是安全的，盡管他汀類藥物的作用已經被臨床醫生接受，但總有患者因為各種原因中斷治療，本研究中中斷他汀治療的90例患者中僅僅只有12例是由于他汀類藥物不良反應而停用，其他患者均是因為經濟原因、依從性差、對他汀類藥物認識不夠等原因而停用，這對腦梗死的預后及復發產生了極大不良影響。Blancom等〔9〕的研究提示缺血性卒中患者急性期立即啟動他汀類藥物治療，顯著改善患者功能預后、降低卒中患者早期神經功能缺損發生率。本研究中的腦梗死患者雖然急性期均使用他汀類藥物治療，但在腦梗死二級預防過程中(腦梗死后1個月至1年)有57.7%的患者中斷他汀類藥物治療，中斷他汀類藥物治療的腦梗死患者BI評分低于規律服用他汀類藥物組，而mRS評分高于規律服用他汀組，即日常生活能力差、病殘程度高、預后差。Colivicchi等〔10〕也采用觀察性研究發現停用他汀類藥物時間越早，全因死亡風險越高。他汀類藥物之所以能帶來這些獲益，是因為他汀類藥物具有抗炎、抗栓及血管活性作用，可增加腦血流再灌注，減少自由基，促進新生血管及神經細胞的再生，減小梗死體積，改善卒中預后〔11〕。

本研究說明他汀類藥物治療也許存在“撤退效應”，其原理可能為：動脈粥樣硬化斑塊的穩定性是腦卒中發生和再發的關鍵因素，他汀類藥物預防腦卒中的機制，是通過多種機制穩定斑塊，從而防治腦卒中發生，而一旦停用他汀類藥物將使穩定的斑塊再次變成不穩定斑塊，導致腦卒中復發。他汀類藥物穩定斑塊機制是通過降低低密度脂蛋白膽固醇水平，減少脂質在斑塊內沉積，使脂質核心變小；也可通過減少動脈壁炎癥和氧化反應〔12，13〕，使纖維帽變得更穩定堅固。本研究證實在長期的二級預防過程中，中斷他汀導致“撤退效應”，最終腦卒中復發率增加。

目前他汀類藥物作為降低膽固醇的一線藥物，在中國缺血性腦卒中患者中的應用嚴重不足〔6～8〕，SPARCL研究的亞組分析〔14～19〕表明不同亞型、不同性別、不同年齡、不同基線膽固醇水平的缺血性腦卒中患者，以及無論患者基線時是否存在頸動脈狹窄、是否存在糖尿病，均有不同程度的獲益，因此在臨床工作中應該加強醫患雙方對他汀類藥物的認識，在腦梗死的二級預防過程中盡量減少他汀不必要的停用，以改善腦梗死的預后，減少復發。

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〔2015-08-05修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

上海市閘北區衛生局課題(2013MS02)

黃立宏(1965-)，男，副主任醫師，博士，主要從事腦血管病和認知障礙研究。

R743

A

1005-9202(2017)03-0631-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.047

1 解放軍第二軍醫大學上海長征醫院神經內科