H型高血壓的中西醫臨床研究進展※

李瑩鴻 靳利利

(廣東省第二中醫院心血管科，廣東 廣州 510095)

H型高血壓的中西醫臨床研究進展※

李瑩鴻 靳利利△

(廣東省第二中醫院心血管科，廣東 廣州 510095)

H型高血壓是伴有血同型半胱氨酸(Hcy)升高(血漿Hcy水平>10 μmol/L)的原發性高血壓，其發病與年齡、性別、遺傳、營養因素等密切相關，機制涉及Hcy的氧化應激過程、血管內皮功能損害、抑制硫化氫(H2S)形成、血脂異常、炎癥因子形成等方面，治療以改善Hcy的代謝為主。中醫學認為，H型高血壓病因在先天稟賦不足，后天精微物質缺乏，痰瘀交阻是病機關鍵，病位涉及心、脾胃、腎，多表現為虛實夾雜，中藥治療頗有療效，深入研究H型高血壓的中西醫臨床研究進展，將為臨床治療H型高血壓病提供重要參考。

高血壓；中西醫結合療法；綜述

血同型半胱氨酸(Hcy)作為心腦血管疾病的一種獨立危險因素[1]，與高血壓協同作用導致的血管疾病的風險遠遠大于Hcy與其他危險因素聯合作用的風險[2]。一項中國人群調查顯示，Hcy>9.47 μmol/L的人群心腦血管事件發生的風險增加2.3倍，Hcy>11.84 μmol/L 的人群其死亡風險增加2.4 倍[3]。近年來，經過不斷研究，發現高同型半胱氨酸血癥與多種疾病密切相關，如老年性癡呆、免疫性疾病、腫瘤、原發性高血壓、2型糖尿病等[4]，尤其是原發性高血壓，2002年相關數據顯示，H型高血壓已占我國成年人高血壓的75%，因此臨床上早發現、早治療高同型半胱氨酸血癥對干預H型高血壓患者的病情進展及改善預后尤為重要。

1 H型高血壓的現代醫學研究概況

1.1 Hcy的生成與代謝 Hcy是在肝臟、肌肉及其他一些組織中由蛋氨酸脫甲基生成的一種含巰基的氨基酸。其代謝途徑共有5種：①重甲基化途徑：在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔助因子，N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，再甲基化生成蛋氨酸，這個過程中，N5-亞甲基四氫葉酸的生成需要維生素B2及葉酸的參與；②替代甲基化：以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉移酶參與下，二次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸；③轉硫化途徑：以維生素B6為輔助因子，Hcy與絲氨酸在胱硫醚β-合成酶(CBS)的催化下，縮合生成胱硫醚，進一步裂解為α酮丁酸和半胱氨酸，然后轉化經尿液排出；④直接釋放到細胞外液：引起細胞外Hcy的升高；⑤Hcy在鐵離子(Fe3+)或鈣離子(Ca2+)等重金屬離子的催化下自身氧化[5]。任何一種代謝途徑發生障礙，都會導致Hcy升高。

1.2 H型高血壓的影響因素 影響H型高血壓的因素很多，任何一種原因導致體內Hcy轉化受阻，都可能導致高同型半胱氨酸血癥，從而形成H型高血壓的必要條件之一。①遺傳因素：與Hcy代謝相關的某些酶，如代謝關鍵酶N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶、CBS等，由于基因缺陷導致酶活性降低，Hcy代謝或轉運障礙，使血中Hcy水平升高；②性別：在我國6個城市進行的流行病學研究顯示，我國成年H型高血壓患者男性占91%，女性占63%[6]，這可能與男性肌肉量多、雌激素少有關；③年齡：Hcy隨年齡增長而升高，可能與老年人腎功能下降、Hcy排泄功能降低及葉酸等營養物質缺乏有關，同時老年人Hcy代謝活性下降，相關激素改變，導致體內Hcy蓄積[7]；④營養因素：維生素B12、維生素B6、葉酸的缺乏影響Hcy代謝關鍵酶的活性，從而導致Hcy的代謝障礙；⑤腎功能：腎功能不全時，Hcy分解及代謝受到影響而升高；⑥藥物影響：如甲氨蝶呤、一氧化氮(NO)、避孕藥、維生素B3、抗癲癇藥等可以干擾葉酸或硫氨基酸代謝導致血Hcy升高；⑦生活習慣：吸煙、酗酒、咖啡因攝入、高蛋氨酸飲食等均能引起高同型半胱氨酸血癥。

1.3 H型高血壓的發病機制

1.3.1 氧化應激 可能是高同型半胱氨酸血癥導致血壓增高的關鍵所在，體內98%的Hcy表現為氧化形式，其在自身氧化過程中，可產生超氧化物陰離子、過氧化氫及羥基等活性氧物質，增加內皮細胞的氧化負荷，導致內皮損傷，并且Hcy能夠抑制抗氧化酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的表達和活性，增加氧自由基、過氧化物脂質形成，從而損傷脂質、核酸和蛋白質，直接對血管細胞核組織產生有害的生物學效應[8]。

1.3.2 血管內皮功能障礙 有研究證實H型高血壓內皮依賴性血管舒張功能明顯降低[9]。Hcy可能通過氧化應激作用直接破壞了內皮細胞的形態與功能，另外導致內皮衍生的NO生成絕對或相對不足，使得內皮細胞不能對刺激進行應答，導致血管反應性損傷。有研究顯示，Hcy能通過多種死亡信號途徑，改變內皮細胞基因表達，誘導細胞凋亡[10]。

1.3.3 頸動脈粥樣硬化 劉秀麗等[11]對原發性高血壓患者血漿Hcy水平及動脈粥樣硬化程度進行分析，表明高同型半胱氨酸血癥與頸動脈粥樣硬化密切相關。Hcy通過氧自由基的產生損傷血管內皮，引起血管內壁增厚甚至閉塞，加速了動脈硬化，還可通過阻止組織纖溶酶原激活物和血管內皮細胞的結合，加強凝血因子Ⅴ的活性，促進血栓的形成和頸動脈硬化的形成。

1.3.4 抑制硫化氫(H2S)形成 H2S可抑制血管內皮細胞血管緊張素轉化酶的活性，在高同型半胱氨酸血癥時H2S生成減少，增加血管緊張素轉化酶的活性，使血管緊張素Ⅱ升高，血管收縮，血壓上升[12]。

1.3.5 血漿C反應蛋白(CRP)升高 Bautista LE等[13]通過橫斷面研究首次明確提出超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平是原發性高血壓獨立危險因素，hs-CRP與Hcy呈正相關，高濃度CRP可直接參與局部和全身炎癥反應，損傷血管內皮細胞，使血管對內皮依賴性舒血管物質的反應性減弱，血管阻力增加，從而增加心血管疾病發生率[14]。

1.3.6 血脂異常 血脂異常是原發性高血壓的一個獨立危險因素。高血壓伴高脂血癥能加快動脈粥樣硬化的速度及危險性，其基本機制與脂質的過氧化和抗氧化過程受損有關[15]。

1.4 H型高血壓的現代醫學治療 H型高血壓的治療在降低血壓的同時，還要糾正高同型半胱氨酸血癥，其主要目的就是預防由于血壓增加導致的卒中發生。降低Hcy的原則主要從減少Hcy的生成、促進Hcy的代謝及對抗Hcy方面著手。最近的1項研究證實，維生素B12缺乏已成為高同型半胱氨酸發生發展的主要影響因素[16]。根據H型高血壓的形成機制，葉酸、維生素B12、維生素B6除了可以降低患者血清Hcy水平外，其本身也可通過改善血管內皮功能來改善患者的預后。在降壓方面，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類藥物除對H型高血壓有一定治療作用外，ACEI聯合葉酸片能顯著降壓，并降低Hcy濃度，在降低心血管事件上具有顯著協同作用。有研究表明，葉酸與ACEI聯用，心血管事件將進一步降低[17]。我國自主研發的馬來酸依那普利葉酸片是第1個批準用于治療H型高血壓的藥物，目前研究顯示其能達到有效降低高血壓和Hcy水平[6]，尤其是馬來酸依那普利葉酸片中葉酸高劑量組對H型高血壓的血壓、Hcy水平及臨床療效改善明顯，且復方制劑能更好地提高患者依從性，提高患者臨床有效率[18]。

2 H型高血壓的中醫研究概況

2.1 病因病機 各醫家對于H型高血壓的病因病機有不同見解。項成剛等[19]認為，除繼發性高血壓外的高血壓都屬于原發性高血壓，其病因病機也與原發性高血壓一樣。較多醫家則認為先天稟賦不足、后天精微物質缺乏是其主要病因，痰瘀交阻是病機關鍵，瘀血和痰濁同是病理產物，又都是繼發新病變的致病因素。脾胃為氣血生化之源，若脾胃運化失調，無法充分吸收和利用Hcy代謝所需的水谷精微，則可致病。腎主水司開闔，脾主運化水液，二者功能失調，均能導致水行不利而致痰飲、瘀血等病理產物。同時，研究還表明血漿 Hcy濃度與血漿肌酐(Cr)濃度呈正相關，慢性腎功能不全患者血漿Hcy濃度可為正常人的2～4倍，這可能與腎主水、司膀胱的功能失調有關，引起水液代謝障礙，毒性產物潴留。原發性高血壓的致病也離不開心、腎、脾胃功能失調，結合高同型半胱氨酸血癥的病因病機，易形成H型高血壓。

2.2 辨證分型 目前關于H型高血壓尚無統一辨證分型標準，其辨證分型同原發性高血壓一樣，參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[20]，分為4型：肝火亢盛證、陰虛陽亢證、痰濕壅盛證及陰陽兩虛證。而近年來很多學者研究了H型高血壓的中醫證型相關性，得出不同結論。陳威等[21]選取了120例原發性高血壓患者，證實痰濕壅盛型患者的血漿Hcy明顯高于其他證型，并認為Hcy可作為H型高血壓痰濕壅盛證辨證的客觀依據之一。趙鋒等[6]研究了原發性高血壓分期及中醫證型與血漿Hcy的關系，結果顯示氣虛痰濁型患者的血漿Hcy水平顯著高于其他證型，血漿 Hcy 水平顯著增高可作為中醫證型氣虛痰濁型的辨證指標。王強等[22]研究了480例H型高血壓患者，得出中醫各證型血漿 Hcy 水平陰虛陽亢型>肝火亢盛型>痰濕壅盛型>陰陽兩虛型的結果。夏文進等[23]研究200例原發性高血壓患者，認為原發性高血壓患者血漿Hcy水平顯著增高可作為中醫證型肝火亢盛型和痰濕壅盛型的辨證指標。

2.3 中醫治法 臨床研究表明，銀杏葉、苦碟子及丹參提取物對高同型半胱氨酸血癥誘發的動脈硬化具有延緩或干預作用，并且對其引起的血管內皮損傷有保護作用。中藥山楂具有消食健胃、活血化瘀、收斂止痢之功，口服山楂顆粒可降低血漿Hcy水平[24]。蘇鎮清[25]研究降壓靈顆粒(藥物組成：夏枯草9 g，石決明15 g，珍珠母20 g，茺蔚子15 g，葛根15 g，天麻9 g，山茱萸9 g，麥冬15 g等)聯合西藥苯磺酸氨氯地平片、替米沙坦片、葉酸片治療肝火亢盛型H型高血壓，能顯著降低血漿Hcy水平及改善臨床癥狀。王強等[26]應用天麻鉤藤飲和硝苯地平緩釋片治療陰虛陽亢型H型高血壓80例，并與對照組應用硝苯地平緩釋片及葉酸片治療80例對照觀察，結果顯示降壓療效及癥狀療效均優于對照組(P<0.05)，2組在Hcy濃度降低方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。車啟富等[27]在硝苯地平控釋片治療基礎上應用加味半夏白術天麻湯治療痰濁中阻型原發性高血壓30例，并與對照組單純應用硝苯地平控釋片治療30例對照觀察。結果：治療組治療后Hcy水平低于對照組(P<0.05)；2組治療后甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)含量均較治療前下降(P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高(P<0.05)。說明加味半夏白術天麻湯能明顯改善脂質代謝紊亂。李瑩鴻[28]研究發現復方芪麻膠囊(藥物組成：黃芪、天麻、川芎、茯苓、法半夏等)能明顯降低H型高血壓患者的收縮壓、Hcy及瘦素水平。

3 問題與展望

Hcy作為心腦血管的獨立危險因素，與原發性高血壓密切相關，2008年歐洲首次將高同型半胱氨酸血癥及其干預寫進歐洲缺血性卒中新指南[29]，2010年4月美國心臟協會(AHA)聯合美國卒中協會(ASA)指出高同型半胱氨酸水平增加卒中風險[30]，2010年中國高血壓防治指南提出Hcy>10 μmol/L是心血管危險因素之一，并對H型高血壓的治療給予了循證醫學證據[31],反復強調了原發性高血壓患者的風險不僅取決于血壓本身，還關乎患者的并發癥、合并癥及其他心血管危險因素。特別是馬來酸依那普利葉酸片作為一種復方制劑，有利于更加方便地有效控制血壓伴發高同型半胱氨酸血癥的危險狀況，獲得了歐美及中國指南的一致推薦。與此同時，中醫從病因病機、辨證分型等方面整體思考，應用益氣化痰、活血化瘀等治法，在有效降低Hcy水平及血壓的同時，還能改善臨床癥狀，使人體氣血調和，五臟六腑各司其職，突出優勢在于克服了患者服用西藥后出現的疲乏、眩暈、咳嗽、血管性水腫等不良反應。目前，研究治療H型高血壓的中藥方劑、復方制劑越來越多，也給出了一定的循證醫學證據，缺陷在于如何從分子、細胞學上更加精確地驗證其對H型高血壓的作用機制。但不可否認的是，中醫藥為H型高血壓開闊了新的治療途徑，中西醫結合將成為今后臨床醫師探索治療H型高血壓的主要方向。

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(本文編輯：習 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.01.038

※ 項目來源：廣東省中醫藥局2014年建設中醫藥強省科研課題(編號：20141023)

李瑩鴻(1988—)，女，中醫師，碩士。研究方向：中醫藥治療心血管疾病。

R544.105.8；R-05

A

1002-2619(2017)01-0148-04

2016-06-22)

△ 通訊作者：廣東省第二中醫院心血管科，廣東 廣州 510095