CCCH型鋅指蛋白在白血病中的研究進展

陳偉娟，吳颯綜述楊志剛審校

(廣東醫科大學附屬醫院血液內科，廣東湛江524000)

CCCH型鋅指蛋白在白血病中的研究進展

陳偉娟，吳颯綜述楊志剛審校

(廣東醫科大學附屬醫院血液內科，廣東湛江524000)

CCCH型鋅指蛋白包含1到6個拷貝的CCCH類型的鋅指基序，折疊成特殊的指狀結構，通過與富含腺嘌呤和尿苷(AU)的mRNA 3'端結合，參與調節mRNA代謝。作為轉錄因子，免疫調節因子和腫瘤抑制蛋白，臨床上與多種疾病密切相關。研究證實，CCCH型鋅指蛋白可通過調節血細胞的增殖、分化、凋亡參與白血病發生發展的進程。靶向干預CCCH型鋅指蛋白或基因可能是一種治療白血病的有效方法，可為白血病的防治提供新的策略。

CCCH型鋅指蛋白；ZFP36；ZC3H12a；白血病

鋅指蛋白(zinc finger proteins)是一個超家族，其共同特點是由多個半胱氨酸和/或組氨酸組成鋅指結構，并通過鋅離子來維持結構的穩定性。鋅指能結合特定的核苷酸、蛋白質或基因，選擇性調節基因表達。目前發現至少有14種類型的鋅指蛋白，如GATA、CCHH和CCCC型的鋅指蛋白等[1]。與CCHH或者CCCC型鋅指蛋白相比，CCCH型鋅指蛋白并不常見，約占所有鋅指蛋白的0.8%[2]。研究發現，CCCH型鋅指蛋白與人血細胞的增殖分化，免疫調節等密切相關[3-4]。

急性白血病(leukemia)是造血系統的惡性腫瘤，根據細胞來源分為兩種：急性淋巴細胞白血病和急性非淋巴細胞白血病。主要治療手段是根據白血病危險分層采用化療或化療聯合造血干細胞移植進行治療，在有些特殊基因異常的白血病類型中尚可以聯合針對該基因的靶向治療。盡管目前治療方法逐漸進步，療效也比過去有所提高，但高危白血病仍然療效有限，部分患者仍會復發進展，最終死于白血病或其并發癥。白血病的治療困難和其發病機理常與基因突變、蛋白質修飾等有關?；虻囊孜?，缺失和突變會擾亂重要的造血功能，如血細胞分化、增殖和凋亡[5]。CCCH型鋅指蛋白作為轉錄因子，免疫調節因子和腫瘤抑制蛋白等，可通過JNK(c-Jun N末端激酶)和NF-κ B等多條信號通路參與白血病的發生發展[6]。

本文基于前人的研究，對CCCC型鋅指蛋白在白血病中的作用做系統綜述，為白血病的治療提供思路，尋找線索。

1 CCCH型鋅指蛋白的特點

1.1 CCCH型鋅指蛋白的結構與特點CCCH型鋅指蛋白質包含1到6個拷貝的CCCH型的鋅指基序，基序由三個半胱氨酸(C)和一個組氨酸(H)通過zn+結合形成穩定的手指結構，并且在進化中高度保[7]。Berg等研究定義CCCH鋅指基序的特征為C-X4-15-C-X4-6-C-X3-H[8]。CCCH鋅指蛋白選擇性地表達在各種動植物中，通過調節各種基因的表達和蛋白質的修飾，執行特殊的功能。通過與富含腺嘌呤和尿苷(AU)的mRNA 3'端結合，參與調節mRNA的代謝。此外，還可以通過與DNA、蛋白質和脂質的相互作用參與基因表達的調控[3]。

目前，已發現大量結構和功能各異的CCCH型鋅指蛋白廣泛分布在動植物上。基因組分析鑒定發現，在擬南芥和水稻上分別有68和67個CCCH鋅指蛋白基因，玉米有68個ZmC3H(玉米半胱氨酸3組氨酸)基因，藜苜蓿有34個MtC3H基因和白楊中有91個PtC3H基因[9]。目前，哺育動物中已發現多種CCCH型鋅指蛋白，如ZFP36家族、Zc3h12a家族、Roquin-1家族、P58TFL和P36TFL蛋白、Zc3h13等。這些鋅指蛋白可通過調控信號轉導，表觀遺傳和轉錄后修飾，參與機體的正常生長或多種疾病的發生[10]。研究發現，CH型鋅指蛋白與血液系統疾病[3，11]、免疫性疾病[13]和多種實體腫瘤[11]密切相關。

1.2 CCCH型鋅指蛋白的生物學特點CCCH型鋅指蛋白通過與DNA、RNA、蛋白質和脂質的相互作用參與疾病的發生[6,10]。但是，CCCH型鋅指蛋白主要與RNA相互作用來調節mRNA代謝，包括mRNA剪接，多聚腺苷酸化、轉運和降解[12]。含有CCCH-型鋅指基序的蛋白質可以與富含AU的mRNA 3'非翻譯區結合，從而介導靶mRNA降解。2000年，首次闡述一種新的抗病毒鋅指蛋白，可以直接結合到特定的病毒RNA序列，引起病毒mRNA降解[13]。近年也發現PARP13通過其四個CCCH型鋅指結構基序與病毒RNA(如MLV、SINV和HIV)結合并募集細胞內mRNA衰變因子使其降解[14]?？梢奀CCH型鋅指蛋白可調控目的基因的表達，參與機體的調控或疾病的發生發展。

2 CCCH型鋅指蛋白在白血病中的作用

造血是一個精密調控的過程，是將有限數量的造血干細胞增殖和分化為各種祖細胞，從而產生成熟并具有功能的血細胞。越來越多的證據表明，這一過程是受到復雜網絡的調節，包括轉錄因子(如CCCH型鋅指蛋白)、細胞因子、miRNA和非編碼RNA等[15-16]。任何一種調節因子的異常表達，都可能會導致細胞增殖、分化、凋亡異常，而這些變化都是白血病發生的潛在因素。

在過去的研究中，發現CCCH型鋅指蛋白在白血病中具有重要的作用。CCCH型鋅指蛋白可作為轉錄因子，免疫調節因子和腫瘤抑制蛋白，通過與富含腺嘌呤和尿苷(AU)的mRNA 3'端結合，參與白血病生成的所有步驟，包括細胞轉化、增殖、凋亡和血管生成等。雖然在哺乳動物中，CCCH型鋅指蛋白數量眾多，但是其在白血病中的作用，研究主要集中在ZFP36家族和Zc3h12a鋅指蛋白家族成員。

2.1 ZFP36家族在白血病中的作用人ZFP36家族由三個廣泛表達的成員組成，即ZFP36(TIS11、TTP、Nup475、GOS24)、ZFP36L1(Tis11b、Berg36、ERF-1、BRF-1)和ZFP36L2(Tis11d、ERF-2、BRF-2)，另外，嚙齒動物還具有ZFP36L3[17]在胎盤中特異性表達的特點，但是其在人的組織中未檢測到其表達[18]。該家族成員的特征在于在它們的編碼序列中存在非常特別的串聯鋅指基序，具有RNA結合功能，并且每個基序前面有前導序列(leader sequence)[19]。雖然這些旁系同源物基因位于不同的染色體中，但是ZFP36家族都可通過與不同靶mRNA 3'非翻譯區富含AU端結合，增加靶mRNA的不穩定性或促進其降解[20]。ZFP36家族可作為轉錄因子和腫瘤抑制蛋白等，參與調節白血病細胞的增殖、分化和凋亡。

在哺乳動物中，ZFP36家族可調節血細胞增殖和分化。研究發現ZFP36L2敲除的小鼠造血功能紊亂。純合ZFP36L2基因敲處小鼠在出生約2周內死于腸道或其他地方出血。分析ZFP36L2基因敲除小鼠的外周血，發現紅細胞、白細胞、血紅蛋白、血細胞比容和血小板減少，這表明ZFP36L2是血細胞生成的關鍵調節因子[21]。在過表達ZFP36L1和ZFP36的CD34+造血祖細胞中研究發現，該蛋白通過結合stat5b mRNA的3'UTR，介導stat5b mRNA降解，進而損害紅細胞增殖[22]。ZFP36L1可通過靶向BLIMP1的表達，負向調節漿細胞分化[23-24]。此外，研究發現TTP的缺失，可導致自發和非細胞自主性(spontaneous，non-cell-autonomousgranulocyte hyperplasia)的粒細胞增生，并伴隨炎癥細胞因子水平的升高。這些結果表明，ZFP36家族在血細胞增殖和分化中具有重要作用。

在動物模型中，發現ZFP36家族蛋白在惡性腫瘤中可作為腫瘤抑制蛋白來發揮其功能。在ZFP36L1和ZFP36L2基因敲除小鼠中研究發現，同時敲除ZFP36L1/L2，會損害小鼠胸腺發育并導致T淋巴細胞白血病[25]。但是在單獨敲除ZFP36L1或者ZFP36L2基因的小鼠上不會發展為白血病，這提示ZFP36L1和ZFP36L2可以作為腫瘤抑制蛋白。此外，在伯基特淋巴瘤Eμ-Myc小鼠模型中，通過分析野生型和癌前E μ-Myc的B細胞和Eμ-Myc淋巴瘤，發現TTP和Tis11b轉錄物在癌前和癌變的Eμ-Myc B細胞中顯著減少，說明TTP可能是腫瘤抑制因子，能夠阻止腫瘤細胞的生長[26]。

在人體淋巴細胞中，也發現ZFP36家族在惡性腫瘤中可作為的腫瘤抑制物。通過生物信息學分析和實驗發現，急性骨髓性白血病患者的ZFP36L1的表達異常減少，并且在單核細胞/巨噬細胞分化過程中選擇性上調。ZFP36L1可通過直接結合CDK6 mRNA的3'UTR中的ARE，導致CDK6表達降低[4]。另外，在人類伯基特淋巴瘤中，TTP and TIS11B的表達明顯受到抑制[26]。通過以上小鼠和細胞實驗，證實了ZFP36家族蛋白作為腫瘤抑制蛋白在白血病發生中起負向調節作用，ZFP36的表達失調會引起白血病的發生。

此外，白血病的發生通常與細胞凋亡途徑有關[27]。目前研究發現，ZFP36家族的鋅指基序與凋亡密切相關，可通過調節凋亡途徑的關鍵因子，進而參與白血病的發生發展。研究發現ZFP36L1在Ramos Burkitt B淋巴瘤細胞和妥昔單抗誘導的B-慢性淋巴白血病細胞中具有促凋亡功能[23]。此外，突變體ZFP36因為缺乏鋅指基序，所以不能誘導凋亡，局限在細胞核；而野生型ZFP36位于細胞質，具有鋅指基序，可以誘導凋亡[28]。說明ZFP36的鋅指結構域和N末端結構域是保證ZFP36協同TNF-α誘導3T3 cells凋亡的保證[28]。

近年研究發現，TTP可以通過鋅指基序靶向作用于TNF-αmRNA，改變mRNA的穩定性，進而通過凋亡途徑參與白血病的發生。研究發現蛋白磷酸酶2A (PP2A)介導的TTP降解可以增加HL-60細胞和U937細胞中TNF-α mRNA的穩定性，進而引起細胞的凋亡[29]。最近研究也發現，用7-OMe-APBT處理U937細胞，使TTP表達下調，TNF-α mRNA的穩定性和TNF-α表達就會增加，細胞凋亡增加；此外，過表達TTP則可以抑制TNF-α的上調，導致細胞凋亡受抑制。因此，ZFP36家族蛋白質可以通過參與白血病的凋亡途徑，進而影響白血病的發生發展。

2.2 Zc3h12a家族在白血病中的作用Zc3h12a與同源蛋白Zc3h12b，Zc3h12c和Zc3h12d構成一個具有保守CCCH型鋅指基序的Zc3h12a家族[30]。其中，以Regnase-1(由Zc3h12a基因編碼)研究最多；最初命名為MCPIP1(單個核細胞趨化蛋白-1誘導蛋白-1)，因為它可以由人外周血單個核細胞的MCP-1誘導產生[31]。它位于細胞質中，主要分布在各種免疫細胞中，與多種細胞的分化增殖和免疫調節有關。研究表明MCPIP1同ZFP36家族一樣是一個多功能蛋白，可通過調節RNA剪接，定位、翻譯和降解參與多個不同的信號通路，進而參與白血病的發生[4]。

Zc3h12a可以通過作用于mRNA，調節細胞因子的分泌、免疫細胞的增殖和分化。Matsushita等[32]發現Zc3h12基因缺陷的小鼠患有嚴重貧血，大多數死于內12周；Zc3h12a-/-小鼠也能增強的血清免疫球蛋白水平和自身抗體的產生，同時伴隨著大量漿細胞數量的增加；此外，MCPIP1通過充當RNase，靶向作用于IL-6和IL-12b的mRNA,可以減輕LPS誘導的炎癥反應。此外，MCPIP可通過促進單核細胞分化為內皮樣細胞，對血管生成有重要影響[33]。由于白血病常常伴隨著免疫功能的紊亂，與多種細胞免疫細胞和細胞因子水平變化有關，因此可以推測，Zc3h12a可能通過調節免疫細胞分化和增殖和細胞因子的水平在白血病中起作用，但具體機制有待深入研究。

同時MCPIP1具有去泛素化活性，可通過干擾其他信號分子的泛素化參與多條信號通路。研究報道，MCPIP1通過干擾上游信號分子的泛素化(如：TNF受體相關因子)來抑制JNK(c-Jun N末端激酶)和NF-κB信號傳導[7]。此外，DNA損傷誘導的轉錄因子NF-κB的激活在細胞反應中起重要作用。Niu等[34]發現在基因毒性應急下，去泛素化酶USP10可通過MCPIP1與NEMO相互作用，降低NEMO的泛素化，進而降低IKK和NF-κB的活化。NF-κB是一個關鍵的轉錄因子家族，參與白血病生成的所有步驟，包括細胞轉化、增殖、凋亡和血管生成等。因此，MCPIP1可能可通過干擾其他信號分子的泛素化參與白血病的發生。

Zc3h12b、Zc3h12c、Zc3h12d類似于Zc3h12a，也含有CCCH-鋅指結構域，但是其在血液性疾病中的作用尚不清楚[35]。研究表明，Zc3h12c的過表達可以減少TNFα誘導IKKα/β，IκBα磷酸化和p65核易位，表明Zc3h12c可能通過抑制NF-κB(核因子κB)通路來發揮其抗炎功能[35]。Minagawa等[36]發現ZC3H12d在調節淋巴瘤細胞生長和存活中發揮重要作用。在轉化濾泡淋巴瘤中，IGK@和t(2;6)(p12;q25)的易位會引起腫瘤抑制基因ZC3H12d的失調。此外，ZC3H12d通過靶向作用于細胞因子和NF-κB的mRNA，可抑制初發炎癥和慢性炎癥的進展[38]。雖然，Zc3h12c和ZC3H12d可通過多條途徑來發揮其抗炎功能，但是，在白血病中的作用機制與Zc3h12b一樣還不清楚，有待進一步的研究。

2.3 其他CCCH型鋅指蛋白在白血病中的作用目前，除了ZFP36家族和Zc3h12a家族參與白血病的發生發展外。在動植物中還發現大量CCCH型鋅指蛋白，如Roquin-1家族、P58TFL和P36TFL蛋白、Zc3h13等，但大部分在白血病的作用機制尚不明確。有研究報道，含有CCCH型鋅指基序的P58TFL和P36TFL蛋白在正常人淋巴細胞中顯著表達，但在一些白血病/淋巴瘤細胞系中有缺陷；在小鼠Ba/F3前B細胞系和人白血病Jurkat細胞系中過表達的P58TFL或P36TFL，可通過抑制視網膜母細胞瘤蛋白(Rb)磷酸化，進而將細胞周期阻止在G1期[38]。此外，RNA結合蛋白Roquin-1(Rc3h1)抑制誘導型共刺激ICOS和干擾素γ(IFN-γ)在T細胞的表達，以防止濾泡輔助性T細胞增殖分化[39-40]?？偠灾?，像Roquin-1和Zc3h13等這些CCCH型鋅指蛋白在白血病中的具體功能和意義還有待進一步的研究。

3 結語

鋅指蛋白在自然界分布廣泛，進化保守，是生物體內不可或缺的調節因子，與多種生物功能密切相關，其與人類疾病的關系近年來逐漸受到關注，但目前對其參與白血病發生、發展的機制尚缺乏認識，也未見以鋅指蛋白作為治療靶點的相關研究報道。隨著其在血液病中的功能與作用被逐步闡明，針對鋅指蛋白的基因治療或藥物靶點將有望誕生。

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CCCH-type zinc finger proteins contain 1 to 6 copies of CCCH-type zinc finger motif folding into a special-shaped structure.They are involved in the regulation of mRNA metabolism by combining with 3'-end of the mRNA rich in adenine and uridine(AU),and are closely related with several clinical diseases as transcription factors,immume regulatory factors and tumor suppressor proteins.Studies confirm that CCCH-type zinc finger proteins participate in the development of leukemia by regulating cell proliferation,differentiation and apoptosis.Target intervention of CCCH-type zinc finger proteins or genes may be an effective method to treat leukemia,which can provide new strategies for the prevention and treatment of leukemia.

CCCH-type zinc finger protein;ZFP36;ZC3H12a;Leukemia

R733.7

A

1003—6350（2017）11—1822—04Advances in the study of CCCH-type zinc finger proteins in leukaemia.CHEN Wei-juan,WU Sa,YANG Zhi-gang. Department of Hematology,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA

2016-12-28)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.034

廣東省科技計劃項目(編號：2014A020212300、2016A020215149)；湛江市財政資金科技專項競爭性分配項目(編號：2016A06003)

楊志剛。E-mail：yangzhigangcn@aliyun.com