中藥防治糖尿病腎病的研究進展

謝 玲，薛 瑞，翟若男，鄭麗陽，桂定坤

(1.上海海洋大學，上海 201306；2.上海交通大學附屬第六人民醫院，上海 200233)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見而又嚴重的并發癥之一[1]，是最常見的嚴重微血管并發癥[2]，臨床特征為蛋白尿、漸進性腎功能損害，且蛋白尿期又是DN的難治階段。由于長期糖代謝異常導致腎小球毛細血管基膜增厚，系膜細胞及系膜基質增加而致彌漫性或結節性腎小球硬化[3]。目前，隨著我國糖尿病發病率的逐年升高，DN的發病率也逐年升高[4]，并成為糖尿病患者死亡的主要原因之一。目前現代醫學主要通過控制血壓，血糖，調節脂質代謝治療DN，都沒有達到很好的治療效果，到病情發展到后期只能通過透析治療進行緩解，從而維持生命[5]。因此，研究中藥有效成分治療DN具有重要意義。中藥在DN治療方面歷史悠久，大量臨床實踐表明，無論是單味中藥提取物，還是中藥復方都在DN方面進行了大量的探索，相繼研究出了一些新的中藥復方制劑[6]。中醫藥在治療DN方面運用理論與實踐的結合，有多種方式，多種靶點，多種途徑的作用特點，對DN的多個致命通路具有調控作用[7]。近年來有關中藥活性成分治療DN的研究取得了較大進展，研究較多的主要有大黃、當歸、黃芪、三七等。本文通過查閱歸納，整理文獻資料，對以上中藥有效成分對治療DN的相關研究展開綜述，以期為DN的有效治療提供依據。

1 大黃

大黃具有活血通經，涼血解毒，瀉熱通便等功效。大黃的提取物中對腎臟起著保護作用的主要為蒽醌類中的大黃酸和大黃素[6]。經臨床研究發現，經過大黃治療的慢性腎功能衰竭患者血中IL-6 顯著下降，腎功能指標好轉，表明大黃可通過抑制IL-6分泌，減輕腎臟免疫性炎癥反應，從而改善腎功能[8]。劉志紅等[9]研究報道，大黃酸能夠抑制TGF-β誘導的腎小球系膜細胞的肥大、增生以及ECM的產生，還能顯著抑制TGF-β介導的系膜細胞GLUT1的表達與細胞對葡萄糖的異常攝入。李洪江等研究結果發現，大黃能抑制燙傷大鼠腸黏膜上皮細胞TNFR1和TNFR2的表達，可顯著降低血漿內TNF-α的濃度[10]。王軍等研究表明，在大黃素防治DN大鼠早期腎損傷的研究中，結果證實大黃素可以抑制TNF-α的腎內合成與釋放，阻斷其降低血管張力的作用，減輕腎小球高濾過，從而達到防治糖尿病大鼠早期腎損傷的作用[11]。大黃提取物治療DN的分子細胞機制主要是作用于相關細胞因子，改善DN的糖、脂代謝紊亂，影響腎血流動力學，減輕腎脂質過氧化損傷，調節腎成纖維細胞增殖凋亡[6]。

2 當歸

當歸是常用中藥之一，為傘形科植物當歸的根，主要含有阿魏酸、木蠟酸、阿魏酸松伯醇酯、棕櫚酸、鄰苯二甲酸-2-乙基己酯、鄰苯二甲酸二丁酯等，其味甘、性溫，具有調經止痛，潤燥滑腸，補血活血等功效[12]。宋錦葉等[13]研究表明，當歸具有抗氧化、抗組織纖維化和清除自由基的作用，可以改善腎臟組織的血流灌注情況減輕組織的缺氧性損傷，從而延緩腎臟疾病的進展。通過當歸對腎功能，骨形態發生蛋白-7(BMP-7)表達的研究，及在高糖環境下糖尿病大鼠腎小球系膜細胞(GMC)的活性氧簇(ROS)水平的影響，結果發現當歸可增加腎小球系膜細胞內源性BMP-7的表達，并能減輕糖尿病大鼠的腎臟氧化應激(OS)，表明當歸具有改善DN的腎功能的作用[14]。鄭鴻翱等[15]在當歸對兔甘油致急性腎衰的保護作用及其機制實驗中，研究結果發現當歸組血清肌酐(Scr)、丙二醛(MDA)、尿素氮(BUN)、尿總氨基酸(UTAA)、濾過鈉排泄分數和腎組織鈣含量均明顯降低，而腎組織ATP酶、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)活性均升高，并且實驗組的腎臟病理形態學變化減少。表明當歸可能具有顯著抗缺血性腎衰，改善微循環，減少氧自由基損傷，減少細胞內鈣超載，保護抗氧化酶活性及ATP酶活性等作用。此結論目前尚缺少相關實驗證據，因此有待進一步的動物實驗研究以確認其具體作用和機制。從莉萍等[16]在臨床研究方面，發現當歸注射液能夠顯著降低DN患者的尿蛋白，減輕腎損害，從而達到治療DN的功效。

3 黃芪

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，甘、微溫，歸肺、脾經。具有利水消腫，補氣升陽，生津養血，固表止汗，行滯通痹，斂瘡生肌，托毒排膿之功效[17]。黃芪的主要成分為多糖類、氨基酸、黃酮類、皂苷類、微量元素及其有機物等[18]。臨床藥理作用方面主要有抗衰老，提高免疫力，調節血糖血脂，提高機體抗應激能力，對造血功能障礙有明顯的保護作用，對腎臟和肝臟有明顯的保護作用，抗菌、抗病毒及抗腫瘤等作用[17]。黃芪廣泛應用于治療糖尿病及腎臟疾病，據統計，在常用的518個中醫治療糖尿病的處方中黃芪使用頻率最高[19]。桂定坤等研究中，AS-IV可抑制高糖誘導的足細胞凋亡及ROS產生，能顯著降低足細胞丙二醛(MDA)并升高抗氧化酶過氧化氫酶(CAT)及超氧化物歧化酶(SOD)水平，AS-IV還能夠下調高糖誘導的足細胞Bax蛋白表達并上調Bcl-2蛋白表達[20]。在體內研究中，AS-IV可顯著改善STZ誘導的DN大鼠腎臟病理損傷及白蛋白尿，還能改善DN大鼠足細胞損傷及凋亡，并能部分恢復DN大鼠腎組織Bax/Bcl-2表達平衡及抑制Caspase-3激活。根據以上研究推測，AS-IV可通過抗氧化、恢復Bax/Bcl-2表達平衡及抑制Caspase-3激活，從而達到防治DN足細胞凋亡的功效。孫立等[21]通過研究體外高糖培養人腎小球系膜細胞株(MCs)發現，黃芪甲苷可抑制高糖誘導的MCs細胞增殖肥大及瞬時電位受體陽離子通道6(TRPC6)蛋白表達下調，從而保護MCs細胞的活力和收縮功能，黃芪甲苷均可抑制MCs中高糖上調的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(Nox4)蛋白表達水平，活性氧(ROS)生成、Akt蛋白及核因子kB抑制蛋白α(IkBα)的活化，可推測AS-IV可能通過調控NADPH氧化酶/ROS/Akt/NF-kB信號通路發揮對DN的保護作用。現代藥理學研究顯示黃芪具有降低血TGF-β1和Ⅳ型膠原水平和改善糖尿病腎臟的病理損害等多方面作用[22]。現代藥理研究亦表明黃芪具有降低血TGF-β1和Ⅳ型膠原水平和改善糖尿病腎臟的病理損害等多方面作用[22]。

4 三七

三七為五加科人參屬植物，是我國傳統的名貴中藥材，是常用中藥之一。在改善心肌缺血、維持血液循環、抗腫瘤、抗氧化、抗休克、抗心律失常、抗衰老、抗細胞增殖、抗炎、止血鎮靜、提高智力等方面均顯示出一定的藥理作用[23-25]。三七的主要活性成分為皂苷，目前已從三七的不同部位獲取70多種單體皂苷[26]。張征宇[27]研究表明三七含有三七皂苷等，有改善血液循環、降低毛細血管通透性、降低血脂的作用，也能降低DKD患者尿B2微球蛋白、血B2微球蛋白及尿微量蛋白。Huang等[28]在考察三七皂苷R1(NR1)對鏈脲霉素誘導的DN大鼠模型足細胞的保護作用，并探索三七皂苷保護腎臟的反應機制的研究中，發現NR1通過改善組織學改變，增強腎病蛋白和足細胞跨膜蛋白的表達，減弱肌間線蛋白的表達，抑制炎癥反應和足細胞凋亡改善腎臟功能。此外，NR1治療增強了PI3K(p85)和Akt的磷酸化，表明與PI3K/Akt 信號通路的激活有關。而且NR1治療減弱了NF-κB (p65)的磷酸化，表明NF-κB的下調。這項研究證明NR1通過PI3K/Akt信號通路抑制炎癥和凋亡改善了足細胞損傷，從而為DN的治療提供可靠的依據。

5 中藥復方

在治療DN的過程中，中西醫結合治療在臨床多采用中藥復方進行DN的治療。周必發等[29]研究發現，當歸補血湯復方(含當歸、黃芪)有明顯的降血脂、降血糖作用。當歸補血湯可以明顯抑制細胞中HPA的表達及GMC增殖，預防腎小球硬化的發生、發展以及惡化，從而發揮延緩DN進展的作用[30]。補陽還五湯(黃芪、桃仁、紅花、川芎、當歸、地龍、赤芍)首載于《醫林改錯》，有益氣活血之功效[31]。伊春花等[32-33]研究表明，補陽還五湯可以減少尿微量白蛋白排出，改善血脂、血液黏度，保護腎臟功能，有助于提高臨床療效，從而用于治療DN。研究表明，參芪補腎湯(人參、黃芪、枸杞、當歸、淫羊藿、杜仲、砂仁、草豆蔻、姜半夏、大黃、土茯苓、丹參、水蛭、車前子、牛膝、甘草)可能會改善CRF患者的營養狀況，減少Scr、BUN的蓄積，抑制分解代謝，改善腎臟微循環，增加腎小球濾過率[34]。肖煒等[35]研究發現，中藥制劑黃芪、大黃復方可以抑制高糖誘導的系膜細胞增殖及細胞外基質分泌，從而發揮治療DN的功效[35]。李紅哲[36]研究發現，自擬補腎排毒湯(白花蛇舌草、小黃菊、太子參、焦白術、炒山藥、菟絲子各，牛蒡子、川芎、制大黃、三七，黑杜仲、枸杞子、紫丹參，生黃芪)可顯著改善腎功能，治療DN療效顯著。趙紅心等[37]研究表明，當歸補血湯(黃芪、當歸、川芎、水蛭、丹參、三七)在治療早期糖尿病患者中，患者體內尿清蛋白排泄率明顯升高，血內肌酐清除率(Ccr)及24 h尿蛋白定量明顯降低。因此得出結論，當歸補血湯治療早期DN療效顯著。 黃芪消渴湯(黃芪、生地、山藥、三藥、沙參、麥冬、五味子、白術、茯苓、女貞子、墨旱蓮、丹參、川芎、益母草、天花粉、黃精、甘草)可以有效改善尿蛋白排泄量，控制血糖，延緩DN的發展，值得臨床推廣應用[3]。高菁等[38]運用益氣養陰、活血化瘀散結之法(黃芪、生地黃、制大黃、夏枯草、三七、衛矛、山茱萸、枳殼)研究表明，其能夠改善早期DN氣陰兩虛型患者的癥狀、對降低尿蛋白有較好的治療作用，具有很好的前景，可做進一步的研究。

6 結語

中醫理論認為，DN屬“水腫”、“消渴”等范疇，脾腎陰虛是引發本病的重要原因，痰濕、血瘀為主要的病理產物[39]。綜上所述，中藥在治療DN方面發揮了巨大的作用。隨著科技的進步，研究者們不斷致力于中藥治療DN的研究，許多中藥成分不斷被發現，為DN的研究提供新的治療手段，具有重要的意義。大黃、當歸及三七單味藥治療DN的研究很多，且療效顯著，目前關于大黃與當歸復方及大黃與三七復方治療DN的研究甚少，因此可對大黃與當歸復方及大黃與三七復方治療DN的功效做進一步研究。

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