化學藥品研發臨床試驗與藥物檢測

胡連飛

目前，我國化學藥品研發與其他發達國家相比，存在數量與規模龐大，但總體水平相對較低，企業競爭激烈等問題，總的來講就是化學藥品研發的成品轉化率不高。追根溯源當歸咎于企業管理模式不完善或不合理。多年以來，我國的化學藥品研發生產企業一直遵循傳統的管理模式，缺乏創新性，不能緊跟時代發展進行實質性的改革，難以有所突破。且企業發展缺乏整體而系統的規劃[1]。眾所周知，化學藥品的研發投入高，周期長，難度大。通常情況下，一類藥品從開始研發直至最終上市至少需要5～10年的時間。而研發過程要經歷藥物合成、分析、成藥、臨床試驗及藥品檢測等多個程序，是一項復雜系統工程，更需要參與其中的各部門及相關企業協調配合，否則難免出現問題。筆者針對我國藥品研發現狀及薄弱環節，著重介紹臨床試驗階段及藥品的檢測。現報道如下。

1 化學藥品研發的臨床試驗

藥物臨床試驗是印證新藥有效和安全必不可少的系統研究，用以證實或發現試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學方面的作用、不良反應和/或吸收、分布、代謝及排泄。試驗共包括3期。Ⅰ期試驗，指新藥第1次用于人體以研究新藥的性質的試驗。以嚴格控制為前提，對經嚴格、謹慎篩選過的志愿者給予少量藥物，并進行24h的嚴密觀察與監測其有無任何有益效果及不良反應，以初步評價藥物的人體安全性，為接下來的Ⅱ期試驗提供良好的資料基礎。

Ⅱ期試驗則在Ⅰ期試驗所得數據基礎上，將藥物給予少數志愿患者并監測其用藥后的狀況，以重新評價藥物的藥代動力學與排泄情況，理由是藥物在患者體內作用方式有所不同，其針對胃、腸、肝臟和腎臟的藥物尤甚。因此Ⅱ期臨床試驗為對藥物治療作用的初步評價階段。此階段通常采用隨機盲法對照試驗（依照具體目的亦可選用其他設計方案），對新藥的有效性和安全性作出初步評價，同時為Ⅲ期臨床試驗的設計與給藥劑量方案的確定提供依據。

Ⅲ期是在Ⅰ期和Ⅱ期試驗的基礎上擴大試驗范圍，進一步確保藥物的治療可行性和穩定性，即在更大范圍的志愿患者身上，進行擴大的多中心藥物臨床試驗（通常為有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗，進一步評價藥物的有效性與安全性。是藥物治療作用的確證階段，也是藥品注冊和申請或者批準的舉證的關鍵階段。臨床Ⅲ期試驗將對試驗藥物與安慰劑（不含活性物質）或已上市藥品的相關參數進行對比。試驗結果應當具有可重復性。此階段為臨床研究項目的最繁忙和任務最集中的部分。不僅針對成年患者，還須特別對老年患者乃至兒童的藥物安全性進行研究。通常，高齡與危重患者所要求的劑量要低，因其機體的藥物代謝與清除率較低，使其藥物不良反應耐受程度也差，故應獨立確定藥物劑量。特別要注意的是，兒童受藥人群具有突變敏感性、遲發毒性和不同的藥物代謝動力學性質等特點，故在藥物應用于兒童人群時，權衡療效和藥物不良反應予以特別關注。國際上，兒童臨床試驗通常須在完成成人Ⅲ期臨床試驗后方可進行。此外，當某類疾病以兒童為主要發病人群，若較為嚴重且其他治療方法效果不理想，美國食品與藥品管理局（FDA）可批準直接從兒童進行Ⅰ期臨床試驗，即在無成人數據參照時，允許對兒童進行藥理評價。我國對此尚無明確規定。

2 化學藥品的檢測

藥品檢測的目的在于防止不合格藥品流入市場，保證藥品的安全性。通常分為定性分析與定量分析，定性分析是對成分未知或不明確的藥物進行分析以鑒定藥物的化學組成，鑒別藥物所屬的種類；定量分析是對已知成分的藥品樣本中所含有效成分的量進行測定。常見的檢測方法包括化學分析法、紫外—可見分光光度法與高效液相色譜法。

2.1 化學分析法 化學藥品常見方法，以物質的化學反應為基礎，分析所取得的相關數據與信息，最終得出結論。化學分析法中對藥物的定性是利用辨識藥品中各物質間特殊的化學反應來鑒定，諸如明顯的顏色變化、易辨別的氣味及有色沉淀等，該鑒定方法操作簡單、方便，且鑒定結果清楚明顯、準確率較高。

化學分析法的定量檢測通常采用滴定法，又稱容量分析法，又大致分為酸堿滴定法（如阿司匹林片、阿司匹林腸溶片的含量測定等）；氧化還原滴定法（如尼群地平片、鹽酸小檗堿片、氨咖黃敏膠囊的含量測定）；配位滴定法（如維U顛茄鋁膠囊Ⅲ中的氫氧化鋁與泛酸鈣片有效成分的含量測定等）。滴定法與其他方法相比具有快速、準確、操作簡便、對儀器要求較低及相對誤差小等優勢。

2.2 紫外—可見分光光度法 此為借助儀器進行分析的一類方法，靈敏度較高，在對化學藥品的鑒別與含量測定等方面都有廣泛的應用[2]。通過借助紫外—可見分光光度計，在定性分析中可鑒別不同功能團與化學結構不同的化合物，還可鑒別結構相似的不同化合物。而在定量分析中，紫外—可見分光光度法既能進行單一組分的測定，又可同時不經分離對多種混合組分同時測定，檢驗效率更高。

2.3 高效液相色譜法 現今最為常用的分析方法，可適用于醫學、化工、農學、商檢、法檢等諸多領域，適用范圍非常廣泛[3]。其原理是以液體為流動相，經高壓輸液系統將不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩沖液等流動相泵入裝有固定相的色譜柱，在柱內各成分被分離后，經檢測器進行檢測，從而實現對試樣的分析。具有分離與分析速度快，靈敏度高等優點。

藥品的臨床試驗及藥品的檢測均為藥品研發的重要環節，伴隨藥品研發模式的改進、研發企業管理模式的調整，相信我國醫藥產業的發展前景是樂觀的。可以使我國藥品質量與患者用藥安全得到可靠保障。

[1]于海,黃秦康,吳春福.淺析新藥研發過程中的項目管理[J].中國藥業,2005,16(12):886-889.

[2]李佳.紫外—可見分光光度法在藥物檢驗中的應用[J].生物技術世界.2013,(6):52-52.

[3]王慧文.高效液相色譜技術在藥品檢驗中的應用及進展[J].安徽醫藥,2008,12(11):1087-1091.