冠脈內血栓和無復流現象的機制及防治進展

郭利玲，李飛，周靜，高峰

(延安大學附屬醫院心內科三病區，陜西 延安 716000)

冠脈內血栓和無復流現象的機制及防治進展

郭利玲，李飛，周靜，高峰

(延安大學附屬醫院心內科三病區，陜西 延安 716000)

直接經皮冠脈介入(pPCI)目前已成為急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的首選策略，雖然pPCI能獲得較好的臨床療效，但即使在成功的介入治療后，無復流和冠脈血栓遠端栓塞依然存在。本文就近年來PCI介入治療中無復流和冠脈血栓遠端栓塞的形成、機制及其防治做一綜述。

心肌梗死；無復流現象；血栓；經皮冠脈介入

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指心肌急性缺血性壞死，是目前心血管病中常見的死亡原因之一。近年歐洲心臟病學會(ESC)最新指南[1]推薦將pPCI作為STEMI患者再灌注治療的首選策略(Ia)。在PCI中，盡管造影顯示冠狀動脈血管已開通，但心肌組織仍低灌注的現象被稱為“無復流(No-Reflow)”。據統計，無復流在選擇性PCI的發生率為3%～6%，在急性冠脈綜合征急診PCI時發生率可達30%以上[2]。

1 無復流和冠脈血栓遠端栓塞的形成

無復流是影響STEMI患者急診PCI療效的重要因素。無復流是指心外膜閉塞后，冠狀動脈經溶栓或急診介入治療后已得到正常開通，但其相關血管血流明顯緩慢(TIMI血流分級＜3級)，或雖然梗死相關動脈(infarction related artery，IRA)前向血流恢復到TIMI3級，但供血心肌仍無有效再灌注[3]，并能排除其心外膜下冠脈急性閉塞、嚴重夾層、血管痙攣或巨大血栓栓塞引起的血管截斷征象者。

冠脈血栓遠端栓塞的形成主要有兩種原因：一是微栓子栓塞；二是血小板激活后聚集形成微血栓，加重遠端血管堵塞。冠脈血栓遠端栓塞使無復流的發生率明顯增加，導致無復流區域心肌徹底壞死，梗死范圍擴大，心室擴張、重構，心功能嚴重受損導致心力衰竭、心臟破裂及惡性心律失常等并發癥的發生率明顯升高。

2 無復流和冠脈血栓遠端栓塞的機制

目前認為，促成無復流發展的機制眾多，其中最主要的機制為冠脈血栓遠端栓塞[4]。

2.1 冠脈微血管栓塞 許多因子的存在，如病變血管斑塊和血栓造成的遠端栓塞，以及來源于PCI時不穩定斑塊的脫落造成微血管栓塞等，都將導致無復流的發生。使用多普勒導絲發現AMI患者PCI中有多種血栓微粒(纖維碎片、脂質、血小板、纖維蛋白復合物、膽固醇等)的存在。在非梗死實驗模型中，發現血栓可引起約50%冠脈毛細血管阻塞，從而導致心肌血流減少。Yip等[5]研究表明IRA高血栓負荷致使遠端栓塞發生率明顯增加。

2.2 再灌注相關性損傷 當病變血管再灌注時，由于內皮細胞的壞死和相關因子的激活，產生血栓和炎癥環境，大量的中性粒細胞和血小板進入冠脈微循環，激活的中性粒細胞釋放炎癥介質和活性氧，進一步加劇炎癥反應。隨后炎癥介質、血小板、中性粒細胞等復雜的交互作用導致氧自由基的釋放，冠脈血管持續收縮和超氧化物聚集致炎癥反應進一步加重，最終導致再灌注損傷。中性粒細胞和血小板的聚集引起了微循環系統結構腔的阻塞，所以再灌注相關性損傷也是冠脈血栓遠端栓塞的一個重要原因。以上兩種機制是導致冠脈血栓遠端栓塞形成的主要原因。

3 無復流和冠脈血栓遠端栓塞的防治

盡快恢復梗死區域的微循環再灌注，可使心肌的潛在功能得以恢復。改善不可逆受損細胞的組織灌注，有助于阻止梗死的擴張、動脈瘤的發展及側支血管的形成。關于無復流和冠脈血栓遠端栓塞的防治有以下研究結果：

3.1 藥物療法 最新研究證明：他汀類、血管舒張藥、硝普鈉、鈣通道阻滯劑、腺苷、尼可地爾、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑和冠脈內溶栓藥等能夠減少無復流現象的發生。

3.1.1 他汀類藥物 他汀類藥物除有降脂作用外，還具有減少炎癥反應、清除氧自由基、改善內皮細胞的功能、穩定冠狀動脈粥樣硬化的血管床、抗凝、抗血小板等功能。Oduncu等[6]在一項對1 617例STEMI的患者作回顧性研究中發現，對于在入院前長期接受他汀類藥物治療的患者，術中TIMI血流明顯改善(P＜0.05)。

3.1.2 血管擴張藥物 鈣通道阻滯劑，如維拉帕米和地爾硫卓除了能減弱微血管痙攣和減少心肌缺血及梗死面積外，對無復流也有一些潛在的有益影響。維拉帕米能抑制血小板聚集和微脈管系統血栓形成，對于鈣離子通過細胞膜或細胞間隔有直接的影響，這可以保護受傷的心肌細胞。Su等[7]研究表明冠脈內使用維拉帕米可以預防無復流和慢血流，減少行PCI的急性冠脈綜合征患者的2個月的主要心血管不良事件(major Adverse Cardiovascular Events，MACE)的發生。腺苷通過影響葡萄糖的水平而影響細胞內鈣代謝、阻止中性粒細胞聚集、過氧化物生成和細胞內酸化。Kunadian等[8]研究表明，冠脈內注射腺苷與安慰劑組對照，能減少無復流的發生率，提高1周左心室收縮功能，使住院死亡率和復發性心絞痛下降，非致命性心肌梗死、心力衰竭和心臟死亡下降。ATP敏感的鉀離子通道的開放與PCI后無復流的發生有關。尼克地爾是一種ATP依賴的鉀離子通道開放劑，能通過封鎖線粒體通透性轉換孔，減少鈣涌入及阻止中性粒細胞聚集及活化，從而可能預防再灌注損傷及保護心臟細胞。Wu等[9]對1 608例AMI患者作回顧性研究的結果表明，PCI術前應用尼可地爾可以改善AMI患者的血流再灌注，提升左心室功能，降低無復流的發生率。硝普鈉通過體內代謝可迅速產生一氧化氮(NO)，其迅速分解為緩激肽，從而舒張動靜脈平滑肌，產生強大的擴血管效應，抑制微血管痙攣。Su等[10]對319例AMI患者的回顧性分析結果表明，在PCI前冠脈內應用硝普鈉可明顯降低無復流的發生率，擴張微血管，改善梗死心肌的血流再灌注，預防無復流的發生。

3.1.3 抗血小板藥物

3.1.3.1 氯吡格雷 氯吡格雷為噻吩吡啶類抗血小板藥物，通過阻斷血小板細胞膜上ADP受體亞型P2Y12而發揮作用，本身無活性，需要肝臟代謝酶的激活，因此，其起效慢，容易導致缺血危險的增加，且在個體間具有可變性，在某些患者中容易發生氯吡格雷抵抗。朱海等[11]研究表明術前首次給予負荷劑量600 mg的氯吡格雷能夠預防PCI術中無復流的發生(P＜0.05)。

3.1.3.2 替格瑞洛 替格瑞洛為新型環戊基三唑嘧啶類新型口服抗血小板藥物，其本身即有活性，無需經肝臟代謝，能可逆性的拮抗血小板細胞膜上腺苷二磷酸ADP受體亞型P2Y12，所以替格瑞洛可以強效的抑制ADP介導的血小板聚集，其有效性也不受肝臟CYP2C19基因多態性的影響。吳朝暉等[12]研究表明：術前嚼服負荷量180 mg的替格瑞洛與氯吡格雷600 mg的對照組相比，其術中無復流的發生率降低20%(P＜0.01)，心肌灌注及預后明顯改善。

3.1.3.3 血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑 該類藥物抑制血小板聚集的共同通路，具有強大的抗血小板聚集和血栓形成的作用。Gu等[13]對534例在發病12 h內行PCI的STEMI患者隨機分為兩組：冠脈內注射和靜脈內注射阿昔單亢，結果表明冠脈內用藥對心肌呈色分級(MBG)2～3級和梗死大小上有有益作用，對30 d MACE的發生率無明顯不同。Iversen等[14]于2011年發表的針對355例STEMI的臨床研究卻發現30 d MACE發生率、死亡在冠脈內用藥組明顯下降。Tang等[15]也通過實驗表明，與靜脈內注射替羅非班相比，冠脈內用藥能明顯提高TIMI3級(P=0.04)和心肌灌注分級(TIMI Myocardial Perfusion Grade，TMPG)3級(P= 0.03)，減少MACE(P=0.002)的發生。因此，對靜脈或冠脈內應用多種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是否改善心肌灌注及預后存在不同的結論，說明其確切效果仍存在爭議。

3.1.4 冠脈內溶栓藥 冠脈內溶栓有理論上的優勢：較高的局部血藥濃度而較低的系統性劑量，減少潛在的出血并發癥。由于促成無復流的最主要的機制被認為是冠脈血栓遠端栓塞[4]，冠脈內溶栓有可能預防無復流。Sezer等[16]對41例行急診PCI的STEMI患者術后冠脈內應用低劑量的鏈激酶，并進行6個月的隨訪，發現心肌再灌注及微循環功能得到改善。2009年他們又進行了研究：冠脈內注射低劑量的鏈激酶使得2 d后心肌微循環的功能包括冠脈血流儲備、微循環功能指數等明顯改善[17]，因此認為冠脈內注射鏈激酶能顯著減小梗死面積并保留左心功能。但其結論有待更大樣本量的臨床研究證實。

3.2 器械療法

3.2.1 直接PCI 長時間的冠脈阻塞會增加無復流的發生率。因此，應及時應用PCI或者溶栓治療以便開通AMI患者的IRA。指南指出最小化的球囊擴張和無預擴張的支架安置能減小心肌缺血和無復流，尤其是在高危的大隱靜脈橋血管(SVG)的介入術中。

3.2.2 栓子保護裝置 在AMI患者PCI治療過程中，遠端保護裝置能減少遠端栓塞的發生率及遠端栓子的總量，提高TIMI血流和改善8個月的左心室的功能，但是并不能影響后期的MACE的發生率[18]。當在隱靜脈移植干預中使用遠端保護裝置能夠減少無復流的發生率和30 d的復合死亡、心肌梗死和靶血管再生，在有重要分支的血管中，推薦使用近端保護裝置預防微栓子進入大的側支分支中[19]。

3.2.3 血栓過濾裝置 Kofoed等[18]在EMERALD實驗中通過研究發現使用過濾裝置并不能改善左心室的收縮功能。雖然100 μm空隙大小的現代過濾裝置能限制血栓濾過，但這些過濾裝置在心肌梗死的作用仍然是令人質疑的。

3.2.4 血栓切除術 對于TIMI血流分級0/1級或高血栓負荷的患者最為有益。Burzotta等[20]在11項隨機試驗中對2 686例患者進行平均365 d的跟蹤，其匯集分析報道指出血栓切除術能明顯減少死亡和MACE的發生率。

3.2.5 血栓抽吸 來自兩項大型的前瞻性的、隨機的、多中心的TASTE試驗[21]和TOTAL試驗[22]分別收錄了7 244例和10 732例患者，分為血栓抽吸組和常規PCI組，其研究結果均表明血栓抽吸沒有臨床獲益，而且TOTAL試驗進一步證實了血栓抽吸會使中風的發生率升高。然而，最近英國的一項大型注冊研究結果表明在對急性STEMI患者行PCI前進行血栓抽吸，其住院和長期死亡率明顯減少[23]。因為注冊研究并未指出何類患者進行血栓抽吸，是否依據TIMI血流、血栓負荷、PCI的時間或者其他的標準進行選擇，因此很難得出其利弊的結論。目前對于無復流的器械預防和治療，由于研究數據不充分，其安全性和遠期預后尚不清楚，有待進一步研究。

4 正在進行的研究：重組人尿激酶原用于冠脈內溶栓

目前尚無明確有效的方法能防治無復流，因促成無復流的最主要的機制是冠脈血栓遠端栓塞[3]，因此，冠脈內溶栓有可能預防無復流。也曾有研究報道冠脈內溶栓可改善PCI術后心肌灌注。而先前選用的溶栓劑都有比較大的缺點，而注射用重組人尿激酶原(recombinant Human Prourokinase，簡稱rh-proUK，商品名：普佑克)是一種通過基因工程方法制備的一種新型纖溶酶原激活劑，rh-proUK主要用于STEMI患者的溶栓治療。普佑克主要作用于血栓部位的纖維蛋白，進入血液后可以跟吸附在血栓纖維蛋白上面的纖溶酶結合，使血栓纖維蛋白部分溶解，其溶解后會暴露其E-片段，這個E-片段可以使普佑克發生級聯放大作用，迅速激活結合在該片段上的纖溶酶原，使其活性增加500倍，具有溶栓特異性強、開通率高、出血少、副作用小等特點，是最新一代療效強大、安全性高的溶栓藥物。

5 展 望

綜上，冠脈血栓遠端栓塞是無復流現象發生的一個最重要的機制，而無復流會引起嚴重的臨床預后不良。因此，應早期預防、治療PCI過程中的無復流現象。由于無復流的機制較為復雜，單一用藥難以達到良好的效果，rh-proUK與其他藥物或器械裝置的聯合有望成為預防或治療無復流的有效措施，尚需繼續進行臨床試驗研究。

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Mechanism of coronary artery thrombosis and no-reflow phenomenon and progresses of its prevention and treatment

GUO Li-ling,LI Fei,ZHOU Jing,GAO Feng.Department of Cardiology,Yanan University Affiliated Hospital, Yanan 716000,Shaanxi,CHINA

Primary percutaneous coronary intervention(pPCI)has become the first choice for the acute ST-segment elevation myocardial infarction patients.Although pPCI has good clinical effect,the no-reflow phenomenon and distal embolization of coronary artery thrombus still exist after the successful interventions.In this article,we review the mechanism and prevention in distal embolization of coronary thrombosis and no-reflow phenomenon in the PCI treatment in recent years.

Myocardial infarction;No-reflow phenomenon;Thrombosis;Percutaneous coronary intervention

R543.3

A

1003—6350（2017）05—0798—04

2016-07-04)

陜西省延安市科學技術局項目(編號：2013-KW02)

高峰。E-mail：ydfygf@163.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.037