BNP或NT-proBNP對冠心病的臨床意義

李立健，饒紹奇，田鐳鋼，梁巖

(1.廣東醫科大學研究生院，廣東 湛江 524023；2.廣東醫科大學醫學系統生物學研究所與公共衛生學院，廣東 東莞 523808；3.茂名市人民醫院心內科，廣東 茂名 525000)

BNP或NT-proBNP對冠心病的臨床意義

李立健1，饒紹奇2，田鐳鋼3，梁巖3

(1.廣東醫科大學研究生院，廣東 湛江 524023；2.廣東醫科大學醫學系統生物學研究所與公共衛生學院，廣東 東莞 523808；3.茂名市人民醫院心內科，廣東 茂名 525000)

冠心病是最常見的心血管疾病，其發病率、死亡率一直居高不下，甚至有人預測到2020年冠心病將成為全球人口最主要的死亡病因。因此早期識別、診斷冠心病，并及時干預、治療以阻止冠心病進一步發展顯得尤為重要。關于BNP或NT-proBNP與冠心病(CHD)的關系，不少人進行了研究,表明BNP或NT-proBNP能反映冠心病的危重程度，并有助于冠心病的診斷及預后判斷。

BNP；NT-proBNP；冠心病；臨床意義

心血管疾病在發達國家人口的死亡病因中占首位，據預測到2020年也將成為發展中國家人口健康的“頭號殺手”，而其中冠心病又是心臟相關死亡的“罪魁禍首”[1]。在過去的研究中已經證實了大量導致冠心病的危險因素，這些危險因素為冠心病的預防、治療及風險評估提供了很大的幫助。然而，僅依靠這些傳統的危險因素將導致很多人患冠心病的風險被低估，這些人也因此得不到更及時的預防和治療。所以除了傳統的危險因素，我們還需要找出新的生物標志物去幫助我們更好地預測冠心病。近年來，B型腦鈉肽(BNP)或氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)因具有良好的敏感性及特異性而被迅速應用于心衰的診斷和預后評估。同時越來越多的研究也發現BNP或NT-proBNP與冠心病關系密切。

1 BNP或NT-proBNP的產生與調節

BNP或NT-proBNP的產生方式與心房鈉尿肽(ANP)不同。ANP是先合成和貯存在細胞顆粒中，當心房肌受刺激后再釋放到血循環中。BNP或NT-proBNP則主要受BNP基因表達水平的調控從心肌細胞分泌產生而直接釋放到血液中。BNP基因主要是在心肌受到牽拉后被大量激活，由于左心室占據了心臟的絕大部分，所以牽拉力的強弱很大程度取決于左心室容量負荷或壓力負荷的大小。心肌所受的牽拉力被認為是BNP產生的最重要的刺激因素[2]。然而研究發現還有其他因素同樣參與了BNP基因的激活，如炎癥、神經內分泌系統激活和心肌缺血等[2-3]。BNP基因被激活后最初產生的是BNP原(又稱BNP前體)，在BNP前體釋放到血循環前會先裂解為BNP和NT-proBNP兩種形式，然后再釋放入血。不同人群的BNP及NT-proBNP水平往往不同，造成它們水平不同的原因有很多。例如二者的代謝機制不同，造成BNP的半衰期短于NT-proBNP，所以雖然理論上它們是1:1分泌產生，但NT-proBNP的水平卻高于BNP。NT-proBNP主要的代謝途徑是腎臟，而BNP的代謝途徑則復雜得多，除了經腎臟，還有溶酶體、中性肽鏈內切酶等。所以相對于BNP，NT-pro BNP受腎功能損害的影響往往更大。然而慢性腎臟疾病和腎臟功能的大量丟失均可導致二者的升高，這也可能會給心力衰竭的診斷帶來錯誤的信息。除了腎功能不全外，影響二者的非心臟因素還有很多，例如老年人的BNP和NT-proBNP水平普遍比年輕人的水平高，這可能是由于老年人的心臟結構的改變如舒張功能不全等導致。此外，BMI水平對二者也有一定影響，非肥胖的心力衰竭患者的BNP平均水平比肥胖的心力衰竭患者的BNP水平高[4]。由于肥胖患者更容易發生心力衰竭，因此對于肥胖患者即使其NT-proBNP水平只是輕度升高，其發生心力衰竭的風險也會大大增加[5]。導致肥胖患者的BNP或NT-proBNP水平更低的機理目前尚未明確，有學說認為是因為脂肪組織上有大量的BNP清除受體。總之，BNP和NT-proBNP主要是由心肌細胞分泌產生，同時還可能受年齡、BMI，尤其腎臟等因素影響。

2 BNP或NT-proBNP與心力衰竭

急性心力衰竭的臨床診斷是建立在癥狀和體征基礎上的。事實上單靠病史的詢問、體格檢查和常規檢查診斷心力衰竭容易造成誤診，尤其是對于老年人、腎功能不全等患者。引起呼吸困難的原因有很多。對明顯氣促而又診斷不明確的患者，BNP或NT-proBNP的測定能幫助我們快速地判斷氣促是否為心源性因素引起[6]。BNP或NT-proBNP水平與心衰癥狀的嚴重性、心功能不全的程度呈正相關[7]。Maisel等[8]通過對1 586例因呼吸困難急診入院的患者行BNP檢測，發現臨床診斷為急性心力衰竭患者的BNP水平明顯高于非心力衰竭患者的BNP水平。BNP的水平與心衰癥狀的嚴重程度直接相關。BNP＞100 pg/mL對心衰診斷的正確率超過了其他任何一項傳統的檢查手段，包括病史、體格檢查、胸片等。BNP或NT-proBNP還可以用于判斷心衰患者的預后。有研究發現心衰患者NT-proBNP水平與后期生存率呈負相關，NT-proBNP對心衰患者后期生存率具有很好的預測價值[9]。2013年ACCF/AHA聯合指南推薦BNP或NT-proBNP不僅可用于住院患者或門診患者心力衰竭的診斷，還可用于其心衰嚴重性評估及預后預測[10]。

3 BNP或NT-proBNP與冠心病

3.1 BNP或NT-proBNP與冠心病的診斷 心肌梗死后心肌細胞膜的破壞導致了細胞內物質釋放到細胞外，導致了血中如肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶等細胞結構蛋白的升高，在這些細胞結構物質中肌鈣蛋白被認為是診斷急性心肌梗死最具有金標準意義的生物標志物[11]。有趣的是，BNP和NT-proBNP作為傳統意義上心力衰竭的“特異性指標”，在急性冠脈綜合征患者中也出現升高。Tuxunguli等[12]通過對440例患者行BNP檢測，發現確診為急性冠脈綜合征患者的NT-proBNP水平比非急性冠脈綜合征患者的水平更高，且NT-proBNP升高的程度與冠狀動脈病變的程度有關，NT-proBNP對急性冠脈綜合征有早期診斷價值。冠心病患者BNP或NT-proBNP為什么會升高，最廣為人接受的解釋是心肌缺血后心臟收縮或舒張功能不全引起心室壁壓力增高從而激活了BNP基因。但是也有數據表明BNP和NT-proBNP是心肌缺血后直接從心肌細胞產生釋放，而與心室壁壓力無關[13]。為證明心肌缺血與BNP的關系，Wei等[14]對133例不穩定型心絞痛患者行冠脈造影術及NT-proBNP檢測，其中把左主干狹窄＞50%或至少一支冠脈大血管(直徑＞2 mm)狹窄＞70%定義為“冠脈造影陽性”，結果發現冠脈造影陽性組的NT-proBNP水平明顯高于冠脈造影陰性組，NT-proBNP的水平越高，則提示心肌缺血越嚴重。張金春[15]也發現不典型胸痛患者行運動負荷試驗后，BNP水平若升高明顯，則行冠脈造影術提示冠脈血管病變的可能性也更大。既然BNP的升高與心肌缺血密切相關，所以如果把BNP水平與發作時的心電圖等傳統方法結合起來用于冠心病的診斷，相信對提高臨床診斷的正確率會有所幫助。如已有研究發現把BNP與cTNT結合起來用于急性冠脈綜合征的診斷，能提高診斷的敏感性和陰性預測價值，若二者均為陰性則患者CT下冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈狹窄、局灶性室壁運動異常的比例也最低[16-17]。

3.2 BNP或NT-proBNP與冠心病的嚴重程度 BNP或NT-proBNP的水平可反映冠心病的嚴重程度[18]。有研究發現非ST段抬高型心肌梗死組BNP水平高于不穩定型心絞痛組，受累的血管數越多則BNP的水平越高，更重要的是，BNP＞80 pg/mL提示三支血管病變或雙血管病變的可能性大，在單支血管病變中受累血管為前降支的BNP高于其他血管受累的BNP，且BNP＞80 pg/mL的患者Gensini評分也更高[19-20]。Niu等[21]研究發現BNP的濃度與急性心肌梗死患者的心肌梗死面積呈正相關，與左心室射血分數呈負相關。BNP的濃度與心肌梗死患者心肌梗死的面積密切相關，可用于臨床評估心肌梗死面積的大小。

3.3 BNP或NT-proBNP在冠心病治療方面的作用 BNP是否可用于指導冠心病的治療呢？眾所周知，高血壓是冠心病的主要危險因素之一，冠心病的防治也包括積極控制高血壓。大量研究表明大部分抗高血壓藥物如ACEI、ARB、利尿劑，以及鈣通道拮抗劑均能夠降低高血壓患者的BNP水平[22-24]，但β受體阻滯劑卻不能降低BNP的水平[22-23]。有研究發現β受體拮抗劑在減少心血管意外方面劣于其他抗高血壓藥物[24]。而這恰好與β受體拮抗劑不能像其他降壓藥物一樣降低BNP的水平的結論相一致。這更能說明BNP的水平能為冠心病的治療提供有用信息。已有研究探討BNP或NT-proBNP的升高能否幫助確定哪部分冠心病患者能從早期干預治療中獲益，但結果卻不太一致。有研究發現入院時NT-proBNP和白介素-6水平升高的急性冠脈綜合征患者若能早期給予干預治療則其2年死亡率將下降7.3%，而對NT-proBNP不升高的患者早期治療卻不能減少其死亡率[25]。但也有研究認為NT-proBNP的水平與替羅非班治療的臨床獲益無關[26]。因此，目前還沒有足夠的證據證明BNP或NT-proBNP可用于指導冠心病的臨床治療。

3.4 BNP或NT-proBNP對冠心病患者的預后判斷 有研究表明BNP或NT-proBNP能為急性冠脈綜合征患者預后評估提供重要的信息。急性冠脈綜合征患者NT-proBNP若持續不降，意味著難治性的心肌缺血及預后效果欠佳[27]。在確定為急性冠脈綜合征的患者中，BNP＞250 ng/mL的患者生存率低于BNP＜250 ng/mL的患者[28]。BNP的水平越高提示后期的死亡率便越高[29]。BNP對急性冠脈綜合征患者的預后有很好的預測價值[30]。此外，Pesaro等[31]通過對心肌梗死患者BNP的動態檢測發現住院期間BNP的最大值比其他變化值更能預測心肌梗死患者的近期死亡率。因此動態觀察急性冠脈綜合征患者住院期間的BNP變化顯得十分必要。

雖然目前已有大量研究證明BNP或NT-proBNP與冠心病關系密切，但BNP或NT-proBNP要作為新的生物標志物用于冠心病的臨床指導，還需證明其比其他危險因素在預后評估等方面更具優越性。此外，BNP或NT-proBNP對冠心病患者預后判斷的研究目前主要集中在急性冠脈綜合征方面，BNP或NT-proBNP對穩定型心絞痛患者預后判斷的研究至今仍少見報道。

[1]Hamm CW,Bassand JP,Agewall S,et al.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:The Task Force for the management of acute coronary syndromes(ACS)in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology(ESC)[J].Eur Heart J,2011,32(23):2999-3054.

[2]Xia W,Huang Y,Chen Y,et al.Acute myocardial ischemia directly modulates the expression of brain natriuretic peptide at the transcriptional and translational levels via inflammatory cytokines[J].European Journal of Pharmacology,2011,670(1):7-12.

[3]Nakada Y,Takahama H,Kanzaki H,et al.The predictability of renin-angiotensin-aldosterone system factors for clinical outcome in patients with acute decompensated heart failure[J].Heart and Vessels, 2016,31(6):925-931.

[4]Stavrakis S,Pakala A,Thomas J,et al.Obesity,brain natriuretic peptide levels and mortality in patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular systolic function[J].Am J Med Sci, 2013,345(3):211-217.

[5]Ndumele CE,Matsushita K,Sang Y,et al.N-Terminal pro-brain natriuretic peptide and heart failure risk among individuals with and without obesity:the atherosclerosis risk in communities(ARIC)study [J].Circulation,2016,133(7):631-638.

[6]Kovacs LG,Nyolczas N,Habon T,et al.Measurement of natriuretic peptides in heart failure:the good laboratory and clinical practice [J].Orv Hetil,2015,156(31):1235-1245.

[7]周小曼.腦鈉肽在心力衰竭患者診斷中的應用價值[J].海南醫學, 2013,24(13):1998-1999.

[8]Maisel AS,Krishnaswamy P,Nowak RM,et al.Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure[J].N Engl J Med,2002,347(3):161-167.

[9]Chuang CP,Jong YS,Wu CY,et al.Impact of triiodothyronine and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide on the long-term survival of critically ill patients with acute heart failure[J].Am J Cardiol, 2014,113(5):845-850.

[10]Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(16): e147-e239.

[11]Thygesen K,Alpert JS,Jaffe AS,et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].Circulation,2012,126(16):2020-2035.

[12]Tuxunguli T,Aierken A,Xie X,et al.Association study of plasma NT-proBNP levels and severity of acute coronary syndrome[J].Genet Mol Res,2014,13(3):5754-5757.

[13]Szardien S,Nef HM,Mollmann H,et al.Transient elevation of NT-pro-BNP as a predictor for myocardial ischemia[J].Clin Res Cardiol,2010,99(12):857-859.

[14]Wei G,Ningfu W,Xianhua Y,et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide is associated with severity of the coronary lesions in unstable angina patients with preserved left ventricular function[J].J Interv Cardiol,2012,25(2):126-131.

[15]張金春.運動負荷試驗陽性的胸痛患者運動前后NT-proBNP變化與冠脈病變關系的臨床分析[J].中國醫藥科學,2015,5(6): 156-158.

[16]Truong QA,Bayley J,Hoffmann U,et al.Multi-marker strategy of natriuretic peptide with either conventional or high-sensitivity troponin-T for acute coronary syndrome diagnosis in emergency department patients with chest pain:from the"Rule Out Myocardial Infarction using Computer Assisted Tomography"(ROMICAT)trial[J]. Am Heart J,2012,163(6):972-979.

[17]Bhardwaj A,Truong QA,Peacock WF,et al.A multicenter comparison of established and emerging cardiac biomarkers for the diagnostic evaluation of chest pain in the emergency department[J].Am Heart J,2011,162(2):276-282.

[18]封紅靈.冠心病患者冠脈病變程度與腦鈉肽及和肽素水平的相關性[J].海南醫學,2012,23(7):22-23.

[19]Goyal BM,Sharma SM,Walia M.B-type natriuretic peptide levels predict extent and severity of coronary artery disease in non-ST elevation acute coronary syndrome and normal left ventricular function[J].Indian Heart J,2014,66(2):183-187.

[20]Wei P,Wang HB,Fu Q,et al.Levels of BNP and stress blood glucose in acute coronary syndrome patients and their relationships with the severity of coronary artery lesion[J].Cell Biochem Biophys,2014, 68(3):535-539.

[21]Niu JM,Ma ZL,Xie C,et al.Association of plasma B-type natriuretic peptide concentration with myocardial infarct size in patients with acute myocardial infarction[J].Genet Mol Res,2014,13(3): 6177-6183.

[22]Anan F,Takahashi N,Ooie T,et al.Candesartan,an angiotensinⅡreceptor blocker,improves left ventricular hypertrophy and insulin resistance[J].Metabolism,2004,53(6):777-781.

[23]Olsen MH,Wachtell K,Tuxen C,et al.Opposite effects of losartan and atenolol on natriuretic peptides in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy:a LIFE substudy[J].J Hypertens,2005, 23(5):1083-1090.

[24]Anan F,Takahashi N,Ooie T,et al.Effects of valsartan and perindopril combination therapy on left ventricular hypertrophy andaortic arterial stiffness in patients with essential hypertension[J].Eur J Clin Pharmacol,2005,61(5-6):353-359.

[25]Jernberg T,Lindahl B,Siegbahn A,et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide in relation to inflammation,myocardial necrosis, and the effect of an invasive strategy in unstable coronary artery disease[J].JAm Coll Cardiol,2003,42(11):1909-1916.

[26]Heeschen C,Hamm CW,Mitrovic V,et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes[J].Circulation,2004,110(20): 3206-3212.

[27]Huang FY,Huang BT,Tsauo JY,et al.The influence of age on the clinical implications of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in acute coronary syndrome[J].Intern Emerg Med,2016,25.[Epub ahead of print]

[28]Reesukumal K,Pratumvinit B.B-type natriuretic peptide not TIMI risk score predicts death after acute coronary syndrome[J].Clin Lab, 2012,58(9-10):1017-1022.

[29]Garcia-Alvarez A,Regueiro A,Hernandez J,et al.Additional value of B-type natriuretic peptide on discrimination of patients at risk for mortality after a non-ST-segment elevation acute coronary syndrome [J].Eur Heart JAcute Cardiovasc Care,2014,3(2):132-140.

[30]Bassan F,Bassan R,Esporcatte R,et al.Very long-term prognostic pole of admission BNP in non-ST segment elevation acute coronary syndrome[J].Arq Bras Cardiol,2016,106(3):218-225.

[31]Pesaro AE,Katz M,Caixeta A,et al.Prognostic value of serial brain natriuretic Peptide measurements in patients with acute myocardial infarction[J].Cardiology,2015,131(2):116-121.

Clinical significance of BNP or NT-proBNP in coronary heart disease

LI Li-jian1,RAO Shao-qi2,TIAN Lei-gang3, LIANG Yan3.1.Graduate School,Guangdong Medical University,Zhanjiang 524023,Guangdong,CHINA;2.Institute of Systems Biomedicine and School of Public Health,Guangdong Medical University,Dongguan 523808,Guangdong,CHINA; 3.Department of Cardiology,Maoming People's Hospital,Maoming 525000,Guangdong,CHINA

Coronary heart disease,the most common cardiovascular disease,has always been characterized with high morbidity and mortality.It is predicted that coronary heart disease would become the main cause of death in the world by 2020.Therefore,early recognition and diagnose of coronary heart disease,and timely intervention and treatment to prevent further development of the disease have become very important.Many experts have studied the relationship between brain natriuretic peptide(BNP)or N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP)and coronary heart disease(CHD),which shows that BNP or NT-proBNP could reflect the severity of coronary heart disease and provide useful information about diagnose and prognosis of coronary heart disease.

BNP;NT-proBNP;Coronary heart disease;Clinical significance

R541.4

A

1003—6350（2017）05—0784—04

2016-07-08)

國家自然科學基金(編號：31071166、81373085)；廣東省科技計劃攻關項目(編號：2009A030301004)；廣東省東莞市科技重點項目(編號：201108101015)；廣東醫學院基金(編號：XG1001、JB1214、XZ1105、STIF201122)

梁巖。E-mail：lye30668@163.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.033