急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素分析

王俐婷 曹來(lái)偉 張兆輝

急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化是指急性缺血性腦卒中后因毛細(xì)血管的血腦屏障作用異常而出現(xiàn)紅細(xì)胞溢出，是急性缺血性腦卒中后常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，尤其多見(jiàn)于心源性栓塞所致的急性缺血性腦卒中。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，腦梗死所致的出血轉(zhuǎn)化僅僅是組織壞死后的一種無(wú)癥狀變化，但隨著溶栓治療的出現(xiàn)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化已被證實(shí)為對(duì)缺血性腦卒中患者是一個(gè)不良預(yù)后的征象。因此，探討急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)危險(xiǎn)因素將有助于更好地預(yù)防和治療急性缺血性腦卒中后出血轉(zhuǎn)化，及早干預(yù)，進(jìn)而改善急性腦梗死患者的預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016年12月-2017年12月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者140例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)于2010年制定的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)[1]，均為發(fā)病72 h內(nèi)入院，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)有急性腦梗死病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦動(dòng)脈畸形等其他腦血管病者；有腦梗死臨床表現(xiàn)，但無(wú)相應(yīng)影像學(xué)征象者；合并有凝血功能障礙或血小板功能障礙等血液疾病者；合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙者。根據(jù)入院后72 h內(nèi)復(fù)查顱腦CT或MRI影像學(xué)檢查將所有患者分為出血轉(zhuǎn)化組和非出血轉(zhuǎn)化組，每組各70例，收集上述患者的入院時(shí)首次空腹血糖、總膽固醇(TC)、同型半胱氨酸、尿酸水平、高血壓病病史、糖尿病病史、房顫病史、飲酒史及既往腦卒中病史。其中，出血轉(zhuǎn)化組男44例，女26例，年齡39～88歲，平均年齡(65.4±11.6)歲；非出血轉(zhuǎn)化組男51例，女19例，年齡31～85歲，平均年齡(62.0±11.1)歲。

1.2 觀察指標(biāo) 所有入選患者入院后72 h內(nèi)均復(fù)查頭顱CT或MRI，觀察有無(wú)出血轉(zhuǎn)化，檢查所有患者入院后首次空腹血糖、總膽固醇(TC)、同型半胱氨酸、血尿酸水平，并仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，了解既往高血壓病病史、糖尿病病史、房顫病史、飲酒史及既往腦卒中病史，入院當(dāng)天完善十二導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，以排查是否有新發(fā)房顫者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，先進(jìn)行單因素分析，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。以P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析 急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化組在入院時(shí)首次空腹血糖水平、心房顫動(dòng)病史、高血壓病史的例數(shù)均高于非轉(zhuǎn)化組(P<0.05)，而無(wú)出血轉(zhuǎn)化組中總膽固醇(TC)水平、吸煙史的例數(shù)高于出血轉(zhuǎn)化組(P<0.05)(表1)。

2.2 多因素分析 入院時(shí)首次高空腹血糖水平、既往有心房顫動(dòng)病史及高血壓病史是急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高總膽固醇(TC)是防止急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的一個(gè)保護(hù)因素(表2)。

表1 單因素分析

表2 多因素分析

3 討 論

急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化(HT)是急性腦梗死后常見(jiàn)的一個(gè)并發(fā)癥。有研究統(tǒng)計(jì)HT的發(fā)生率可高達(dá)10%～40%[2-3]。目前關(guān)于急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化機(jī)制，普遍認(rèn)為急性缺血性腦卒中后導(dǎo)致梗死部位相應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮功能障礙及局部水腫壓迫，而局部水腫壓迫可進(jìn)一步加重缺血，導(dǎo)致產(chǎn)生更多的有毒炎性物質(zhì)，這些炎性物質(zhì)由白細(xì)胞介導(dǎo)和組織因子釋放，更進(jìn)一步損害毛細(xì)血管基底膜的完整性及血腦屏障，當(dāng)梗塞血管出現(xiàn)血液再灌注時(shí)紅細(xì)胞溢出，即出現(xiàn)急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化[4-6]。在歐洲急性卒中協(xié)作研究(ECASS)的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中[7]依據(jù)顱腦CT平掃，將急性腦梗死后發(fā)生的出血轉(zhuǎn)化分為以下幾類(lèi)：①出血性腦梗死(HI)。沿梗死邊緣的小點(diǎn)狀出血(HI-1型)；梗死區(qū)內(nèi)片狀出血，無(wú)占位效應(yīng)(HI-2型)；②腦實(shí)質(zhì)出血(PH)。有血腫形成，占位效應(yīng)輕，小于梗死面積的30%(PH-1型)；血腫超過(guò)梗死面積的30%，有明顯占位效應(yīng)以及遠(yuǎn)離梗死區(qū)的出血(PH-2型)。因此，根據(jù)HT分型可以看出，從小而無(wú)癥狀的腦組織損害到形成有明顯占位效應(yīng)的腦實(shí)質(zhì)血腫，急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化重者可明顯威脅患者的生命，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，導(dǎo)致不良預(yù)后。本研究旨在探討急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床上及早發(fā)現(xiàn)高危風(fēng)險(xiǎn)患者提供科學(xué)指導(dǎo)依據(jù)，并及時(shí)干預(yù)治療，以改善急性腦梗死患者的預(yù)后。

單因素分析顯示，急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化組在入院時(shí)首次空腹血糖水平、心房顫動(dòng)病史、高血壓病史的例數(shù)均高于非轉(zhuǎn)化組(P<0.05)，而無(wú)出血轉(zhuǎn)化組總膽固醇水平高于出血轉(zhuǎn)化組(P<0.05)。多因素分析顯示入院時(shí)首次高空腹血糖水平、既往有心房顫動(dòng)病史及高血壓病史是急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，而高總膽固醇水平是急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的一個(gè)保護(hù)因素。

眾多研究指出，入院時(shí)高空腹血糖(>6.1 mmol/L)為急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)納入70萬(wàn)急性缺血性腦卒中患者的研究中發(fā)現(xiàn)，約有40%的患者在入院時(shí)血糖升高，且高血糖與不良預(yù)后有關(guān)[8]。在MISHIRO等的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，慢性高血糖主要通過(guò)促使細(xì)胞內(nèi)線粒體凋亡及其形態(tài)學(xué)改變，進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病小鼠半胱天冬氨酶相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，促使出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[9]。目前普遍認(rèn)為，高血糖會(huì)加重梗死部位細(xì)胞進(jìn)行無(wú)氧糖酵解,導(dǎo)致乳酸及有害物質(zhì)堆積,從而進(jìn)一步破壞了毛細(xì)血管基底膜的完整性及血腦屏障，促使梗死部位出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化。在Courrt等的一項(xiàng)以大腦中動(dòng)脈閉塞的急性缺血性腦卒中小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)從靜脈給予葡萄糖形成急性高血糖小鼠模型后，其更容易出現(xiàn)血液灌注后出血轉(zhuǎn)化，也證實(shí)了高血糖易致梗死后出血轉(zhuǎn)化[10]。有研究顯示，心房顫動(dòng)是急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化組中既往有心房顫動(dòng)病史者為18例，而非出血轉(zhuǎn)化組中為6例，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。關(guān)于其發(fā)生機(jī)制，目前普遍認(rèn)為心房顫動(dòng)可形成心源性腦栓塞，血栓穩(wěn)定性較差，當(dāng)栓塞血管后可引起血管壁的缺血缺氧性壞死以及遠(yuǎn)端血管的血流中斷，當(dāng)溶栓或血管內(nèi)介入治療使血液再灌注后即可出現(xiàn)滲血或出血，且血栓破裂后還可再隨再灌注血流發(fā)生遠(yuǎn)處移動(dòng)，進(jìn)一步導(dǎo)致大面積腦梗死，而大面積腦梗死本身為急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[11]。

同樣，在此次多因素回歸分析中發(fā)現(xiàn)，高血壓病史也是急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的一個(gè)危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期慢性高血壓容易引起小動(dòng)脈硬化，官腔內(nèi)膜增厚狹窄，還可引起細(xì)小動(dòng)脈壁變形和壞死，引起微血管瘤。當(dāng)血壓波動(dòng)范圍大、控制不佳時(shí)可以使管壁硬化、脆弱的血管破裂出血，進(jìn)而導(dǎo)致急性腦梗死后更易出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化。血壓晝夜波動(dòng)情況可以用血壓變異性來(lái)反映。血壓變異性增大可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、激活交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致腦血管痙攣收縮或灌注不足，在急性腦梗死引起血管缺血缺氧性壞死的基礎(chǔ)上變異性增大的血壓可以增大對(duì)血管壁的切應(yīng)力，進(jìn)而增加腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，高總膽固醇(TC)水平是防止急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的一個(gè)保護(hù)因素。本研究結(jié)果顯示，出血轉(zhuǎn)化組有28例患者出現(xiàn)高膽固醇水平，而非出血轉(zhuǎn)化組有40例患者出現(xiàn)高膽固醇水平，2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。在陳明麗的一項(xiàng)納入393例急性缺血性腦卒中患者的研究中同樣也支持該結(jié)論。其可能機(jī)制為高總膽固醇(TC)水平是保持細(xì)胞膜及維持細(xì)胞完整流動(dòng)性的決定性因素，其參與細(xì)胞膜受體轉(zhuǎn)運(yùn)和免疫功能的組成。適當(dāng)?shù)目偰懝檀妓綄?duì)維持小血管壁的完整性具有重要的意義，低水平的總膽固醇可能使血管壁抵抗破壞的能力減弱，從而增加了急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于總膽固醇為急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的一個(gè)保護(hù)因素鮮有報(bào)道，關(guān)于其作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究探討。該發(fā)現(xiàn)或可為臨床醫(yī)師診治急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的患者調(diào)整治療方案，在調(diào)脂治療方面針對(duì)有高危出血轉(zhuǎn)化的患者可適當(dāng)選擇以降低甘油三酯為主的貝特類(lèi)藥物。

經(jīng)單因素分析，本研究發(fā)現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化組血同型半胱氨酸、尿酸水平，既往糖尿病病史、飲酒史及既往卒中病史的例數(shù)不高于非出血轉(zhuǎn)化組(P>0.05)，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但國(guó)內(nèi)外有部分研究報(bào)道，糖尿病病史及飲酒史也是腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[16]。

因本研究為回顧性病例分析，通過(guò)對(duì)既往住院病歷資料進(jìn)行收集，樣本數(shù)量較少，容易造成抽樣誤差，且病例受混雜因素干擾較多，各因素之間存在相互影響，造成可能的保護(hù)或危險(xiǎn)因素在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異。因此，要更好地探討急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)危險(xiǎn)因素，應(yīng)加大樣本量、多中心、隨機(jī)多盲試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，為臨床醫(yī)生早期識(shí)別高危患者提供科學(xué)的依據(jù)，進(jìn)而更有效地改善患者預(yù)后，降低病死率、致殘率，提高生活質(zhì)量。