促炎癥機制在動脈粥樣硬化中的研究進展

梁潔玲，王洋洋，司艷輝，李海珠，陳立強

(廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院，廣東 肇慶 526060)

動脈粥樣硬化是由于血液中LDL膽固醇水平增高導致大動脈和/或中等動脈內(nèi)膜產(chǎn)生的炎癥反應性疾病，盡管樹突狀細胞和淋巴細胞在正常的動脈外膜也存在，但是在人和動物模型的粥樣硬化的動脈中的數(shù)量會大量增加，巨噬細胞、樹突狀細胞、泡沫細胞、淋巴細胞和其他炎癥細胞在內(nèi)膜動脈粥樣斑塊中亦會大量聚集。利用介入實驗將動脈粥樣硬化動物模型的部分巨噬細胞、大部分的樹突狀細胞和泡沫細胞進行提取，發(fā)現(xiàn)在不改變動物血液脂質(zhì)水平的情況下動脈斑塊的面積減少[1]。內(nèi)膜斑塊形成期內(nèi)皮細胞含氮氧化物分泌減少并活性氧族和晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累增多，從而導致活性氧族生成NADPH氧化酶與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體的功能下降，而炎癥黏附分子在動脈粥樣硬化中也生成減少。本文根據(jù)近期免疫細胞、免疫黏附分子的促炎癥機制在動脈粥樣硬化中的研究進展進行綜述。

1 免疫細胞與動脈粥樣硬化

1.1 巨噬細胞

巨噬細胞是動脈粥樣硬化形成的最初的炎癥細胞，巨噬細胞促炎癥細胞因子，參與脂質(zhì)的沉積、脈管細胞的重塑和表達模式識別受體，包括清道夫受體和Toll樣受體等，該類因子在形成動脈粥樣硬化的固有免疫和適應性免疫中均發(fā)揮著重要作用。巨噬細胞不但可通過模式識別受體識別和吞噬微生物和微生物裂解成分，其亦可吞噬經(jīng)修飾的LDL和泡沫細胞。巨噬細胞是強變形性細胞，其包括多種不同亞型[2]。M1和M2型巨噬細胞在炎癥反應中發(fā)揮著不同的作用，而各型巨噬細胞在動脈硬化斑塊中均存在。利用肺炎衣原體產(chǎn)生的脂多糖誘導巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞的過程中，泡沫細胞依賴Toll樣受體激發(fā)生成IL-18、IL-12、IL-15和促發(fā)Th1反應而進一步加速血管內(nèi)膜炎癥進展[3]。在動脈粥樣硬化的初期巨噬細胞的自身凋亡可減慢粥樣斑塊的形成，而在末期巨噬細胞凋亡則會加重粥樣硬化的炎癥程度，而且巨噬細胞的凋亡信號可激發(fā)平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和中性粒細胞的凋亡信號，導致斑塊的進一步形成。LDL脂質(zhì)的攝入和流出的動態(tài)平衡是巨噬細胞脂質(zhì)積累和泡沫化關(guān)鍵影響因素，而ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ABCA1)和G1(ABCG1)主要負責巨噬細胞的逆向轉(zhuǎn)運，故ABCA1和ABCG1的功能缺陷或功能缺失都能導致巨噬細胞泡沫化的發(fā)生和加快動脈粥樣硬化的形成[4]。

1.2 樹突狀細胞

樹突狀細胞在粥樣硬化斑塊中亦被發(fā)現(xiàn)，但其在正常的人或動物的動脈內(nèi)膜中未被發(fā)現(xiàn)[5]。這類樹突狀細胞為CD1a+S-100+lag+CD31-CD83-CD86-型，其表型類似于郎格漢氏細胞；樹突狀細胞主要與T細胞共同在粥樣硬化中發(fā)揮作用，在免疫系統(tǒng)中樹突狀細胞將抗原提成到T淋巴細胞，在高脂質(zhì)代謝狀態(tài)下免疫系統(tǒng)激發(fā)，通過樹突狀細胞和淋巴細胞的產(chǎn)生炎癥反應，進一步誘導粥樣斑塊形成[6]。研究顯示氧化性LDL可誘導樹突狀細胞成熟和活化，而氧化性磷脂能改變樹突狀細胞活性，通過阻礙依賴Toll樣受體3和4激發(fā)引起的細胞因子CD40、CD80、CD83、和CD86的合成，而且還阻斷 IL-12、TNF和淋巴細胞的激發(fā)能力。在單核細胞分化的末期階段氧化性LDL可刺激成熟表型的樹突狀細胞分泌IL-12而不分泌IL-10，此反應有利于同源性或非同源性淋巴細胞的功能激活[7]。

1.3 淋巴細胞

促動脈硬化狀態(tài)下可加速T細胞在主動脈聚集而產(chǎn)生炎癥反應，該型T細胞主要是TCRαβ+CD4+淋巴細胞的活化類型，少部分表達CD8或者TCRγδ類型。氧化型脂蛋白和熱休克蛋白特異性T細胞在動脈斑塊也被發(fā)現(xiàn)，表明T細胞在斑塊組織中大量活化并且克隆增殖，進一步加重炎癥的進展，有研究也顯示CD80、CD86和CD40CD154依賴性T淋巴細胞對氧化型LDL也產(chǎn)生炎癥反應[8]。T淋巴細胞功能缺陷會降低血管平滑肌細胞的損傷，關(guān)閉熱休克蛋白60對Th2細胞的激活，改變氧化型LDL對特異性T細胞亞型的活化，加強B1型淋巴細胞生成阻礙動脈斑塊形成的抗體，從而抑制動脈粥樣硬化的形成[9]。T細胞在動脈粥樣硬化的作用不但是通過生成炎癥細胞因子，而且還可調(diào)節(jié)B淋巴細胞功能和誘導抗體的生成[10]。

2 促炎癥機制與動脈粥樣硬化

促炎癥機制在動脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮著“雙刃劍”的作用，其對動脈斑塊的形成均能起到惡化或者抑制斑塊的功能。兩種抗炎癥的細胞因子，IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β可調(diào)節(jié)高膽固醇血癥的小鼠模型動脈粥樣硬化的形成[11]。通過實驗對轉(zhuǎn)化生長因子β的T細胞信號進行抑制，發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化程度明顯惡化，斑塊形成的速度也明顯加快。這些研究結(jié)果顯示，調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的功能和數(shù)量的改變，都會對動脈粥樣硬化的預防機制產(chǎn)生影響。通過輸注CD4+CD25+細胞(包含輔助性T淋巴細胞)進入輔助性T淋巴細胞的機體，該細胞可有效防止動脈粥樣硬化的發(fā)生和抑制斑塊的形成。動脈粥樣硬化的冠狀動脈分離出來的T細胞可生成IL-17和IFN-γ，該類細胞與自身免疫性疾病的人或小鼠分離的組織細胞相類似，所以免疫系統(tǒng)中促炎癥機制在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著重要作用。激活和抑制細胞信號通路可明顯增強或抑制抗原提呈T細胞的活性，該類研究的最多是B7家族的蛋白激活因子、其表達于抗原提呈細胞并與T細胞CD28家族信號受體相結(jié)合[12]。B7家族的蛋白激活因子現(xiàn)可用于治療自身免疫性疾病、移植排斥反應和腫瘤靶向治療等。通過利用基因敲除技術(shù)對B7-1(CD80)和B7-2(CD86)基因進行敲除，其為CD28受體信號通路的共刺激因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDL受體基因敲除小鼠的動脈粥樣硬化的損害增加；而敲除共抑制分子PD-L1 (CD274)和PD-L2(CD273)或其受體PD-1(CD269)可以增強動脈斑塊形成和T細胞在LDL受體基因敲除小鼠的動脈浸潤；敲除TNF-TNR超家族共刺激因子旁路，包括OX40 (CD134)和CD137L-CD137細胞因子，也能抑制小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)生。利用炎癥的共刺激通路治療人類疾病被證明此方法是可行的，例如利用CTLA-4抗原，一種B7-1和B7-2的細胞信號阻斷藥物可抑制自身免疫性疾病或器官移植患者的適應性T淋巴細胞免疫機制，從而減弱免疫系統(tǒng)對自身組織的傷害。通過抗體阻斷CD28家族的共刺激因子CTLA-4后發(fā)現(xiàn)，其可以達到適應性T細胞的抗癌功能，而阻斷PD1因子來治療腫瘤或慢性病毒性感染的治療方式亦進入臨床研究中[13]。對T細胞抑制因子進行抑制作用會增加自身免疫性疾病的風險并加大動脈粥樣硬化的程度，這種現(xiàn)象在LDL受體-/-小鼠模型進行阻斷PD-1基因的試驗中得到驗證，而臨床中利用共抑制因子的激動劑進行治療的方法還需要進一步深入研究。

3 結(jié)語

動脈粥樣硬化是由于機體脂質(zhì)和膽固醇含量增加，打破機體的脂肪代謝平衡；過量的脂類被巨噬細胞吞噬并形成泡沫化，泡沫細胞會沉積在動脈血管從而形成動脈斑塊，導致血管硬化而血壓增高，嚴重者可導致冠心病和心肌梗死[14]。研究表明促炎癥機制在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，本文通過敘述免疫細胞及其促炎癥機制在粥樣硬化形成中的角色，為粥樣硬化的治療和研究提供新的思路，特別是在免疫細胞功能和細胞在促炎癥機制的細胞信號通路的中，共刺激和共抑制因子所發(fā)揮的作用進行講述，為對該類細胞因子針對性的治療和藥物開發(fā)提供有價值的素材。

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