亞肺葉切除術治療早期非小細胞肺癌的研究進展*

牛 牛，戚維波

(1.蚌埠醫學院研究生院，安徽 蚌埠 233030；2.嘉興市第一醫院心胸外科，浙江 嘉興 314000)

目前的肺癌診療指南將早期浸潤性肺癌的標準術式定為肺葉切除+縱膈淋巴結清掃，由于缺少循證醫學的數據支持，亞肺葉切除術(楔形切除或解剖性肺段切除)被嚴格限制于原位癌、微浸潤癌(浸潤范圍小于0.5 cm)。近年來，由于我國老齡化趨勢日漸明顯，肺癌患者往往合并一種或多種全身性疾病，使很多患者不能耐受肺葉切除術。另外，分布于不同肺葉的原發病灶患者逐漸增多，對于這類患者，妥協性地行亞肺葉切除術成為退而求其次的選擇。然而這一類創傷更小手術的近遠期療效是否與標準術式相當，能否在部分有選擇的浸潤性肺癌患者中加以推廣目前仍缺少深入研究。本文重點回顧了近年關于亞肺葉切除對于早期非小細胞肺癌臨床療效的研究，特別關注的問題是腫瘤大小、年齡、手術切緣及肺功能。

1 亞肺葉切除簡介及發展史

在20世紀早期，全肺切除術被認為是肺癌患者唯一有效的治療方式，然而，由于較高的死亡率，全肺切除逐漸被肺葉切除所取代。為了更深入地研究肺癌手術，胸外科醫師開始探索解剖性肺段切除術治療早期高風險肺癌患者，直到1973年Jensik[1]和他的同事正式報道了其用于肺癌手術治療。由于對亞肺葉切除治療早期非小細胞肺癌前景的猜測，20多年前北美肺癌研究小組(Lung Cancer Study Group，LCSG)[2]領導了一項前瞻性隨機對照實驗，該研究將早期非小細胞肺癌患者(腫瘤最大徑<3 cm)隨機分為肺葉切除術組和亞肺葉切除術組，研究發現行亞肺葉切除術的患者局部復發風險增加、5年生存率降低且在保留肺功能上也缺少可信的統計學數據。因此，推測亞肺葉切除治療早期肺癌的療效次于肺葉切除，從而加強了肺葉切除在早期肺癌患者中的應用。雖然這一研究依舊存在著一些問題：(1)亞肺葉切除術中楔形切除比例多于解剖性肺段切除；(2)術前檢查僅以胸部X線片為基礎，沒有行常規胸部CT檢查；(3)亞肺葉切除及肺葉切除預后差別較小；(4)關于保留術后肺功能的相關資料缺乏；(5)該研究并沒有對早期腫瘤大小及位置做出相應解釋等等。但因其是唯一一個已經完成的關于比較亞肺葉切除與肺葉切除對于早期非小細胞肺癌療效研究的隨機對照試驗，其仍確立了肺葉切除治療早期非小細胞肺癌不可撼動的地位。而亞肺葉切除則被認為是高齡患者、嚴重肺部疾病患者以及其他嚴重伴隨疾病的高風險肺癌患者的妥協性手術[3]。近年來，由于臨床CT( Computed Tomography)的廣泛應用，越來越多的以“磨玻璃結節”、“小節結”為主要臨床表現的早期肺癌被發現，且由于人口老齡化所致的老年肺癌患者以及多原發病灶的肺癌患者逐漸增多，亞肺葉切除又重新受到了重視。近年的一些研究[4-5]表明，亞肺葉切除術預后不次于肺葉切除術，即使是那些低風險肺癌患者，亞肺葉切除術亦可成為早期非小細胞肺癌的一個有效選擇。雖然諸多報道提示兩種手術方式的預后相近，但關于這些研究幾乎都存在著相似問題：(1)研究結論大多數源于回顧性研究，其證據級別較低；(2)不同研究的術式選擇標準也不一致，甚至混淆了亞肺葉切除術中的解剖性肺段切除和楔形切除；(3)這些研究中大多數樣本量不足，入組標準參差不齊，研究結果偏倚較大。以上原因使得這些研究并不能成為亞肺葉切除術治療早期非小細胞肺癌的有力證據。亞肺葉切除能否用于治療早期非小細胞肺癌，其手術是否徹底，只能等待更加嚴格的前瞻性隨機對照試驗的結果。當前兩個多機構前瞻性隨機對照3期實驗 CALGB 140503、JCOG 0802可進一步解答亞肺葉切除治療早期非小細胞肺癌的爭議。

2 影響亞肺葉切除術效果的因素

2.1 腫瘤的大小與亞肺葉切除術

盡管前文提到的LCSG隨機對照試驗并未證實小直徑非小細胞肺癌的生存優勢，但腫瘤大小被認為是公認的預后指標，Ricardo[6]和Benfield等對于291例臨床分期T1NOMO非小細胞肺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，其中137例患者腫瘤直徑<2 cm，154例患者腫瘤直徑為2～3 cm，其結果是：對于腫瘤大小<2 cm的非小細胞肺癌，亞肺葉切除與肺葉切除總的生存率無明顯區別，對于直徑較大的腫瘤(2～3 cm)，肺葉切除術在生存率上明顯優于亞肺葉切除術，其他的研究亦表明對于2 cm或更小的非小細胞肺癌患者可行亞肺葉切除術[7-12]。國際肺癌研究協會領導的近期肺癌分期數據也提示，IA期肺癌直徑<2 cm的肺癌要比2～3 cm的肺癌具有較高的生存率，從而在改進分期方法里對T1期腫瘤重新分類[13]。在最新的分期方法里，腫瘤大小在2 cm及2 cm以下的肺癌分為T1a期，而2～3cm則被分為T1b期[14]。基于以上研究，美國國立癌癥綜合網絡[15](National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和美國胸部醫師協會[16](American College of Chest Physicians，ACCPE)的肺癌治療指南規定，亞肺葉切除其中一項準入標準：最大直徑應≤2 cm，且為外周結節，有以下情形之一可行亞肺葉切除：(1)病理類型為原位癌；(2)CT提示磨玻璃樣成分≥50%；(3)腫瘤倍增時間I>400 d。現有的結論僅僅支持對于2 cm及2 cm以下的非小細胞肺癌可行亞肺葉切除術，而尚無證據支持亞肺葉切除術在治療直徑>2 cm浸潤型肺癌中的優勢。

2.2 磨玻璃結節與亞肺葉切除術

隨著醫學影像學及放射病理相關性的發展，很詳細地描述了不同病理學類型肺癌的不同影像學表現，特別是早期肺腺癌的影像學常表現為磨玻璃結節(GGO)[17]。GGO是一種在薄層CT上保留支氣管和血管邊緣的薄霧狀結節。其中一部分GGO內伴發實性結節，其中實體部分代表著侵犯性生長，也就是實體部分的占比(Consolidation/Tumor ratio，C/T)可以預測是否為早期腺癌。Asamura等[18]根據預后情況重新評估了放射病理相關性指標，他們認為在臨床分期為cT1a-b (≤3.0 cm，C/T<0.5)，特別是cT1a(≤2.0 cm，C/T<0.25)可以被定義為手術預后良好的一類病人，以上標準可以作為亞肺葉切除(楔形切除或解剖性肺段切除)治療早期肺癌的安全指標。韓國[19]的一項研究旨在評估IA期表現為磨玻璃結節肺癌經過楔形切除的手術預后，此項研究回顧性分析了2004—2010年間經過楔形手術的早期肺癌的預后情況：影像學表現為GGO的肺癌分為兩型：C/T≤0.25為單純GGO；C/T>0.25為混合性GGO。統計并分析兩組術后總的生存率：單純GGO的5年總生存率為98.6%，高于混合性GGO的百分之95.5%，單純GGO的局部復發率亦低于混合型GGO。由此可以看出，GGO中C/T對亞肺葉切除手術預后有影響：C/T比率越大，預后越差，反之越好。在這些研究的基礎上，肺葉切除和解剖性肺段切除治療對于腫瘤直徑<2 cm且C/T 比>0.5 cm的浸潤性肺癌(cT1aN0M0)的優劣勢正在進行前瞻性隨機對照實驗研究[20]，主要評價指標為總的生存率、術后肺功能、無復發生存率和局部復發比例。該研究開始于2009年8月的日本，總共有1 100名患者被記錄，手術時，手術切緣距腫瘤切緣的距離及淋巴結情況將被記錄。如若術中發生淋巴結轉移或是切緣陽性，則轉為肺葉切除，所有被研究者將隨訪5年。此項研究或將解釋亞肺葉切除在治療 GGO肺癌時是否存在手術范圍不充分的劣勢，尚不能解釋其在保留肺功能、降低手術風險及提高總生存率方面的優勢。

3 亞肺葉切除術的優勢

3.1 亞肺葉切除在保留肺功能方面的優勢

如果我們提倡行亞肺葉切除治療早期肺癌，那么它必須提供一些有意義的臨床優勢。保留肺功能即是一項有意義的臨床指標。理論上，解剖性肺段切除會比肺葉切除有一定的保留肺功能優勢，因為肺葉切除去除了原本可以保留下來的一些肺段。但是不確定的是解剖性肺段切除保留肺功能優勢是否大于肺葉切除的解剖性優勢。在1995 年北美LCSG實驗中，經過亞肺葉切除和肺葉切除肺功能的保留只記錄到了術后6個月，而不是8～12個月，因為這一時間跨度很長的實驗對于很多患者在術后肺功能隨訪方面失訪了，所以該研究并未證明亞肺葉切除在保留肺功能方面存在優勢。近年來，有越來越多的證據表明肺葉切除在治療“小腫瘤”上有著與肺葉切除相似的預后，引起了外科醫生更詳盡地分析在保留肺功能上的影響[21]。肺功能評價指標最有臨床意義的是一秒量(FEV1)，Harada等[22]事比較了兩組病人都能耐受肺葉切除的臨床分期為T1N0M0NSCLC ≤2 cm.分別行亞肺葉切除(38人)和肺葉切除(45人)，術前的和術后第2個月和第6個月肺功能監測，他們得出結論：亞肺葉切除患者的術后肺功能減少量明顯低于肺葉切除術組。另外，Deng等[23]并沒有發現二者肺功能的差別。Yoshimoto的一項研究利用單光子發射電子計算機斷層顯像(Single Photon Emission Computed Tomography,SPECT),計算機斷層顯像(Computed Tomography,CT)灌注和常規肺功能測量來比較亞肺葉切除在保護術后肺功能方面的優勢。該研究中有56例肺癌患者行解剖性肺段切除術，其結果是行解剖性肺切除的一秒量(FEV1)比肺葉切除者明顯高[(88%±9%)VS(77%±7%)，P<0.001]，所以Yoshimoto認為：亞肺葉切除術與肺葉切除術相比在保留肺功能上有明顯優勢，保留肺功能的多少取決于肺段的位置和切除的數目。上述研究都是來源于回顧性分析，證據級別低，且各種研究樣本量小，偏倚較大。所以，亞肺葉切除在保留術后肺功能的優勢上應該被前瞻性研究所證明，并且要有長期的術后隨訪記錄。

3.2 亞肺葉切除術在老年患者中的優勢

由于人口老齡化以及CT在臨床中的廣泛應用，老年患者的早期非小細胞肺癌的患病比例與日俱增。對于老年肺癌患者，Shervin等[24]其統計了2003—2009年美國的Medicare-linked 數據庫的9 093個無淋巴結轉移的早期非小細胞肺癌患者，分別經過肺葉切除、亞肺葉切除及放療，中位年齡75歲，按治療方式分為肺葉切除(79.4%)、亞肺葉切除(16.5%)、立體定向消融放療(SABR，4.2%)。其結論為：90天死亡率肺葉切除最高(4%)，亞肺葉(3.7%)，SABR(1.3%)。第3年，統計死亡率：肺葉切除最低(25%)，其次是亞肺葉切除(35.3%)，再者是 SABR(45.1%)。可以看出，對于老年患者，近期生存率亞肺葉切除較肺葉切除更有優勢，但同時又冒著減少長期生存率的風險。日本的一項回顧性研究旨在弄清楚早期非小細胞肺癌手術方式與其預后的關系[25]。其結論是，對于老年患者，亞肺葉切除與標準肺葉切除有著相同的長期生存率。而對于年輕非小細胞肺癌患者的標準術式仍然是肺葉切除。美國哈佛大學醫學院領導的LCSG也得出相似結論，他們認為亞肺葉切除對于那些高齡及心肺功能較差的人適用，然而對于那些健康的人，全肺葉切除的地位不可代替。但具有爭議的是亞肺葉切除對于不能耐受全肺葉切除的老年患者是否是充分的手術，盡管亞肺葉切除可保留較多的肺功能，但是腫瘤切緣可能不夠，而且淋巴結取樣也不夠，甚至是主要腫瘤都沒完全切掉。這可能增加局部及全身復發率，而降低總的生存率和無病生存率。

4 結論

由于CT掃描的廣泛應用，影像學表現為小節結的早期肺癌患者數量逐漸增加，值得注意的是現行手術的腫瘤大小相對于1995年北美LCSG時期要小得多。亞肺葉切除將會有望作為IA期非小細胞肺癌(特別是腫瘤直徑小于2 cm，即使是那些能忍受肺葉切除的健康患者)的首要治療方式。對于手術條件較好、低風險意向性的解剖性肺段切除的指標，還有待于進一步研究，正在進行的前瞻性隨機對照試驗：JCOG0802/WJOG4607L 和 CALGB140503可以獲得解釋。如果這些實驗能證明肺葉切除和亞肺葉切除有相同的療效，而且亞肺葉切除在保留肺功能方面有優勢，那么亞肺葉切除將代替肺葉切除成為早期非小細胞肺癌的標準術式。

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